L’avènement de certaines familles d’antidiabétiques dans le diabète de type 2 a marqué le cru 2014 du récent congrès de l’ADA avec notamment la percée des gliflozines.
La voie rénale sur les rails
Ces inhibiteurs sélectifs du cotransporteur du SGLT2 inhibent la réabsorption rénale du glucose. Les études présentées confirment leur efficacité avec un recul de 2 ans, à la fois sur la baisse de l’HbA1c (-0,6 à - 0,7%) et la réduction pondérale avec des profils de tolérance à court terme désormais bien définis. Car c’est bien sur ce point que tous les regards étaient tournés.
Les événements indésirables les plus spécifiques sont les mycoses génitales, observées chez près de 20% des femmes (et 5% des hommes), sous canagliflozine, surtout en cas d’antécédents. L’un des essais présentés à San Francisco retrouve aussi ce type d’infections chez 10,1% des patients sous dapagliflozine vs 0,9% sous placebo. Concernant les infections urinaires, globalement, les études retrouvent une plus grande prévalence sous gliflozines (augmentation du risque de 40 à 70%), mais aucune infection urinaire haute n’a été rapportée.
« En revanche, la prudence s’impose du fait des effets secondaires à court terme liés à une hypovolémie chez les personnes âgées. La légère polyurie osmotique provoquée par les gliflozines (+300 ml en moyenne) s’exprime en général par un épisode de nycturie et une hypotension orthostatique au lever, d’où une vigilance chez les personnes sous IEC et diurétiques, voire la nécessité d’une diminution posologique des hypertenseurs en cours », précise le Pr Alfred Penfornis (CHU de Besançon).
Côté efficacité, « les chiffres exposés à l’ADA confirment que les gliflozines ont un faible intervalle de confiance d’efficacité sur les paramètres HbA1c et poids [ce qui suggère une efficacité homogène quel que soit le profil du patient, ndlr], c’est pourquoi aucun phénotype privilégié pour l’usage des gliflozines ne ressort ».
Plusieurs études ont toutefois logiquement démontré une efficacité moindre en cas d’insuffisance rénale du fait d’un DFG abaissé, d’où une diminution de la quantité de glucose ultrafiltré. « Cependant, elles n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale et suggèrent même une possible néphroprotection. »
Toujours concernant les thérapeutiques médicamenteuses, l’intérêt de coupler une insuline basale de longue durée d’action à un analogue du GLP1 se confirme et plusieurs associations fixes sont en développement. Les données à un an sur l’association fixe liraglutide-insuline Degludec mettent en évidence une réduction de l’Hba1c de 1,9% à un an. Quant à l’association insuline glargine-lixisénatide, l’ajout d’une injection quotidienne réduit l’Hba1c de 1,7%. Chez des diabétiques mal contrôlés sous metformine, cette bithérapie permettrait donc d’améliorer considérablement l’équilibre glycémique à 6 mois avec, en sus, une perte de poids. Cela sans risque supplémentaire d’hypoglycémies et avec peu de répercussions digestives.
Cibles thérapeutiques inédites
À plus long terme, de nouvelles molécules aux mécanismes d’action inédits pourraient aussi faire leur apparition, telles les glimines qui jouent sur la fonction mitochondriale. Selon une étude de phase 2, cette nouvelle classe aurait un effet bénéfique à la fois sur la sensibilité au glucose des cellules bêta et sur la sécrétion insulinique. Les analogues du facteur de croissance FGF21 suscitent aussi l’intérêt du fait de leurs nombreux effets métaboliques potentiels. Dans une étude préliminaire, une diminution significative du poids a été observée après 4 semaines de traitement ainsi qu’une réduction des triglycérides et du LDL-cholestérol. En revanche, seule une diminution non significative de la glycémie a été retrouvée.
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