Un essai clinique de phase 2 a démontré l’efficacité et la tolérance d’un candidat traitement dans la narcolepsie de type 1 (somnolence avec cataplexie), le premier de sa classe thérapeutique. La molécule (TAK-861), dite ovéporexton, produite par Takeda, est un agoniste sélectif des récepteurs 2 de l’orexine (autrement appelée hypocrétine), la protéine manquante dans la narcolepsie de type 1.
« Cette classe de molécules est l’équivalent, pour la narcolepsie de type 1, de l’insuline dans le diabète insulinodépendant. On compense le manque d’orexine », se réjouit le Pr Yves Dauvilliers, neurologue responsable de l'activité clinique et de recherche du laboratoire du sommeil au CHU de Montpellier et premier auteur de l’étude. Le médecin avait déjà testé deux autres agonistes des récepteurs à l’orexine dans de précédents essais cliniques, l’un efficace par voie intraveineuse (1), l’autre efficace par voie orale mais hépatotoxique (2). La nouvelle formulation testée est un traitement oral et n’a montré aucun effet indésirable sévère, d’après les résultats publiés dans le New England Journal of Medicine (3).
Les patients retrouvent une latence d’endormissement normale
Les traitements actuels améliorent la somnolence et les cataplexies, mais avec des résultats modérés à ce jour. Le but de la nouvelle classe thérapeutique est de cibler les voies biologiques sous-jacentes et de couvrir l’ensemble des symptômes de la maladie.
Les 109 participants de l’étude ont été répartis en cinq groupes, recevant soit un placebo, soit différents dosages d’ovéporexton en deux prises quotidiennes (deux fois 0,5 mg, deux fois 2 mg ou 2 mg puis 5 mg) ou une prise quotidienne à 7 mg.
La différence à huit semaines du test de maintien de l’éveil (TME) par rapport à l’inclusion a été évaluée. Pour les quatre bras interventionnels, respectivement pour les posologies sus-citées, la différence moyenne était de + 12,5, + 23,5, + 25,4 et + 15 minutes de latence à l’endormissement, contre -1,2 minute dans le groupe témoin. Ainsi, selon les groupes, entre 37 % et 81 % des patients sous ovéporexton avaient une latence d’endormissement moyenne de 20 minutes ou plus (temps normal en population saine) contre 5 % seulement dans le groupe placebo.
L’ovéporexton réduit la fréquence des cataplexies
Le score des patients sur l’échelle de somnolence d’Epworth s’est aussi amélioré, passant de 18-19 points à l’inclusion à 4,8-8,9 points à la huitième semaine selon les doses, contre une baisse de 18,6 à 16 sous placebo, sachant qu’un score normal est de 10 ou moins. Il en va de même pour l’incidence hebdomadaire des cataplexies, passant de 15,7-31,1 épisodes à 2,1-10,1 épisodes par rapport au placebo, avec une baisse significative pour les groupes à 2 mg deux fois par jour et 2 mg puis 5 mg quotidiennement. « C’est la première fois qu’on entend les patients dire “Je ne suis plus malade” », s’émeut le Pr Dauvilliers. Aucune hépatotoxicité n’a été observée au cours de l’essai clinique, les effets indésirables observés étaient de faible gravité (insomnie, urgence urinaire, fréquence de miction) et disparaissent en majorité après une ou deux semaines.
C’est la première fois qu’on entend les patients dire “Je ne suis plus malade”
Pr Yves Dauvilliers, neurologue au CHU de Montpellier
« Nos résultats sont très prometteurs. L’effet est d’autant plus marqué qu’il s’observe déjà alors qu’il y a moins de 25 patients par groupe », se félicite le Pr Dauvilliers. Il ajoute : « Pour l’instant, nous ne l’avons pas comparé aux autres traitements, seulement au placebo. Mais l’amplitude de l’effet n’a rien à voir avec les autres molécules utilisées aujourd’hui. » Deux essais de phase 3 vont se terminer prochainement et les résultats devraient être disponibles à l’automne 2025. Restera à mettre au point des molécules adaptées à la narcolepsie de type 2 (non déficiente en orexine) et l’hypersomnie idiopathique, dont le développement est plus complexe en raison d’une physiopathologie différente.
(1) R. Evans et al., Proc Natl Acad Sci, 2022;119 (35) e2207531119
(2) Y. Dauvilliers et al., N Engl J Med, 2023 ;389:309-321
(3) Y. Dauvilliers et al., N Engl J Med, 2025;392:1905-1916
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