Choc anaphylactique : de nouvelles cibles thérapeutiques identifiées

Des chercheurs de l'INSERM et du CNRS viennent de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour éviter le choc anaphylactique lors des réactions allergiques.

Lors de l'activation des mastocytes par la fixation d'un complexe IgE-allergène à leur surface, les granules de sécrétion contenus dans le cytoplasme migrent jusqu'à la membrane cellulaire. Ces granules fusionnent ensuite avec la membrane pour libérer des médiateurs de l'inflammation, dont l'histamine, des protéases et des enzymes lysosomiales, notamment. La libération de cytokines et de chimiokines se produit dans un second temps, quelques heures plus tard.

La kinésine-1, moteur moléculaire

L'étude, publiée dans « The journal of Cell Biology », s'est penchée sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la dégranulation des mastocytes lors de ces réactions allergiques. Les chercheurs se sont en particulier intéressés à une protéine intracellulaire, la kinésine-1, sorte de moteur moléculaire qui permet aux granules de migrer jusqu'à la membrane cellulaire pour fusionner avec elle et libérer leur contenu dans le milieu extra-cellulaire, ce qui déclenche la réaction allergique.

Ils ont observé les effets, in vitro et sur des souris, de la délétion d'une des sous-unités de la kinésine-1, la sous-unité Kif5b, sur la sécrétion des granules par les mastocytes. Dans les deux cas, cette sécrétion est fortement diminuée lors de l'activation des mastocytes du fait d'un défaut de migration de ces granules jusqu'à la membrane cellulaire.

Par contre, la sécrétion de cytokines n'est pas altérée dans les mastocytes présentant une délétion de la sous-unité Kif5b. Cela suggère donc que la kinésine-1 n'est pas essentielle à la sécrétion des cytokines et que les granules de sécrétion et les cytokines utilisent des voies d'acheminement vers la membrane cellulaire différentes.

Voie de signalisation PI3K

Les scientifiques ont ensuite étudié la façon dont la kinésine-1 se fixe aux granules pour les transporter jusqu'à la membrane cellulaire : elle se lie à un complexe protéique Rab27b/Slp3, situé sur les granules de sécrétion, mais uniquement lorsque les mastocytes étaient activés.

Enfin, ils se sont également intéressés aux voies de signalisation impliquées dans l'activation des mastocytes. L'une de ces voies implique l'enzyme phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), l'autre le calcium. Les chercheurs se sont aperçus qu'en inhibant ces deux voies, il y avait un défaut de dégranulation mais que seule l'inhibition de la voie impliquant la PI3K empêchait la lésion entre le kinésine-1 et le complexe Rab27b/Slp3. Le recrutement et la formation de ce complexe sont PI3K dépendant.

« Nous avons démontré que l'utilisation de drogues jouant sur la voie de signalisation PI3K dépendante pour inhiber la sécrétion des granules pouvait être une piste thérapeutique intéressante », souligne Gaël Ménasché, responsable de l'étude. « Mais cela ne pourrait se faire que de façon ponctuelle, lors du choc anaphylactique, car la kinésine-1 est présente dans toutes les cellules du système immunitaire », précise-t-elle.

Pour autant, cette étude « ouvre des perspectives pour la recherche d'autres cibles thérapeutiques impliquées dans cette voie de signalisation, qui pourront être plus facilement ciblées sur le long cours », conclut la chercheuse.