Commencer plus tôt les médicaments symptomatiques ?

Depuis une vingtaine d'années, de nombreux travaux ont été consacrés au développement de stratégies thérapeutiques qui pourraient ralentir le cours évolutif de la maladie de Parkinson. En attendant que cette voie de la neuroprotection fasse définitivement ses preuves en clinique, il est important d'améliorer la prise en charge symptomatique des patients.

«DANS LE DOMAINE de la maladie de Parkinson (MP), comme dans celui des autres maladies neurodégénératives et neurologiques en général, le “pipeline” est riche», constate le Pr Olivier Rascol*. La meilleure compréhension des mécanismes de la perte neuronale dopaminergique progressive qui caractérise la MP a, en effet, donné lieu à plusieurs pistes thérapeutiques, ciblant le stress oxydatif, la cascade apoptotique, le dysfonctionnement mitochondrial… Cette démarche translationnelle – du fondamental à l'appliqué – n'a pas encore donné de résultats cliniques univoquement et indiscutablement positifs. Un retard qui «renforce l'intérêt que l'on doit encore porter de nos jours à l'amélioration des stratégies symptomatiques»(1).

Les enseignements du suivi à long terme.

On dispose de plusieurs médicaments efficaces pour le traitement symptomatique précoce de la MP. Deux études ont récemment fourni des données intéressantes concernant des molécules anciennes dont la connaissance a bénéficié du suivi à long terme des patients. L'une d'entre elles (2) a non seulement confirmé l'efficacité de la L-dopa versus placebo «de façon moderne et objective», mais aussi souligné l'absence de progression de la maladie dans le groupe traitement actif après plus de neuf mois d'observation. Dans l'étude REGAIN (3), le piribédil (agoniste dopaminergique D2/D3) en monothérapie s'est révélé efficace et sûr dans le traitement précoce de la MP, là encore sur la base de critères modernes et prospectifs. Cette étude montre qu'un « vieux » médicament peut avoir des propriétés plus intéressantes qu'on ne le pensait.

Monothérapie ou combinaison.

En ce qui concerne les agonistes au long cours, d'après deux études récentes avec le ropinirole (4) et le pramipexole (5), si l'introduction secondaire de la L-dopa après un traitement agoniste «fait réapparaître le risque de survenue des dyskinésies, ce risque n'est pas accentué par rapport au risque initial attendu, explique le Pr Rascol. Les courbes sont très superposables, ce qui signifie que l'on ne perd pas de bénéfice lors de l'introduction de la L-dopa». Chez les patients ayant eu un traitement initial par ropinirole, l'avantage clinique en termes de dyskinésie persiste à cinq ans (6), mais avec des scores de qualité de vie comparable. Au-delà de dix ans, compte tenu du nombre de perdus de vue, l'intérêt des agonistes dopaminergiques en première intention reste difficile à déterminer (7, 9). «Enfin, on a découvert et appris à mieux connaître certains effets indésirables associés plus fréquemment aux agonistes dopaminergiques qu'à la L-dopa ». (1)

Par ailleurs, une réflexion est en cours sur l'apport potentiel de la stimulation dopaminergique continue par l'association précoce d'un inhibiteur de la COMT (catéchol-O-méthyl-transférase), comme l'entacapone, à la L-dopa. Le postulat est que cette combinaison atténue l'amplitude des fluctuations des taux plasmatiques de L-dopa et permettrait de réduire le risque de survenue des dyskinésies. Dans des travaux menés sur un modèle de singe, elle s'est traduite positivement sur le plan clinique (10). Un vaste essai clinique entacapone + dopa versus L-dopa en traitement précoce de la MP est en cours : l'étude STRIDE-PD, qui permettra de voir si, au bout de deux ans, il existe une différence dans l'émergence des complications motrices.

Une prescription plus simple.

Une forme à libération prolongée du ropinirole est désormais disponible en France. En plus de son administration en une seule prise quotidienne, elle se caractérise par une équivalence de dose avec la forme standard et une titration plus simple (11). Cette commodité d'usage permet d'améliorer l'observance. Dans d'autres pays européens et aux États-Unis, la rotigotine existe en patch transdermique (12). Cette forme a un effet antiparkinsonien indiscutable par rapport au placebo, avec un avantage bénéfice/efficacité comparable à celui de la forme orale.

Également non disponible en France, un nouvel IMAO B, la rasagiline, a donné récemment des résultats «qui conduisent à rediscuter la place de ce type de médicament dans la stratégie thérapeutique initiale»(13). Elle est administrée en une prise par jour et une seule dose, et ne nécessite pas de titration. Malgré un effet symptomatique modéré, les IMAO B peuvent être intéressants dans les maladies de Parkinson peu sévères au stade initial en raison de leur facilité d'utilisation et de leur bonne acceptabilité.

Enfin, de nouvelles classes pharmacologiques d'antiparkinsoniens, originales dans leurs mécanismes d'action (agoniste partiel D2-D3, antiglutamatergiques, inhibiteur de la recapture de la dopamine), font actuellement l'objet d'essais de phase II-III dans le traitement des stades précoces de la maladie.

* D'après la communication du Pr Olivier Rascol, laboratoire de pharmacologie clinique, faculté de médecine, Toulouse. Journées d'enseignement supérieur de neurologie. (1) Rascol O. Revue Neurologique 2008;164:F77-84. (2) Fahn S et al. N Engl J Med 2004;351:2498-508.
(3) Rascol O et al. Mov Disord 2006;21:2110-5.
(4) Rascol O et coll. Mov Disord 2006;21:1844-50.
(5) Constantinescu R et coll. Mov Disord 2007;22:1317-9.
(6) Hauser RA et coll. Mov Disord 2007;22:2409-17.
(7) Lees A et coll. Neurology 2001;57:1687-94.
(8) Hely MA et coll. Mov Disord 2005;20:190-9.
(9) Hauser RA et coll. Mov Disord 2007;22:2409-7.
(10) Smith LA et coll. Mov Disord 2005;20:306-14.
(11) Pahwa et coll. Neurology 2007;68:1108-15. (12) Watts RL et coll. Neurology 2007;68:272-6. (13) Parkinson Study Group. Arch Neurol 2004 61:561-6.