L’heure des associations

Les thérapies ciblées ont fait cette année un bond avant, avec l’arrivée des associations anti-BRAF et anti-MEK. Dans les mélanomes BRAF mutés – soit près de la moitié des mélanomes avancés métastatiques – l’association d’un anti-BRAF (dabrafenib ou vemurafenib) et d’un anti-MEK (trametinib ou cometinib) autorise plus de réponses et une amélioration des survies. Une belle avancée, avec des durées de survie médiane de plus de 2 ans. Enfin, et c’est une bonne surprise, sans trop de surcoût en toxicité.

Activation paradoxale

Cela peut s’expliquer par le mécanisme d’action. Pour mémoire, BRAF et MEK sont deux enzymes impliquées dans un système de régulation de la croissance cellulaire. Dans les mélanomes BRAF mutés (mutation V600 E ou K) cette voie est hyperactivée. Les anti-BRAF et les anti-MERK bloquent tous deux ce système mais pas au même endroit. Et l’association tend à créer un effet levier, démultiplicateur, dans la tumeur mutée.

Alors que, dans les cellules non tumorales – porteuses donc d’un gène BRAF non muté – l’effet est moins important ; on peut même avoir des activations paradoxales de la voie de signalisation avec un anti-BRAF seul, responsable de certains effets adverses, notamment cutanés. L’adjonction d’un anti-MEK diminue cette activation paradoxale.

Cette bithérapie majore donc les réponses, leurs durées mais pas vraiment les toxicités. Depuis septembre dernier, l’association dabrafenib (Tafinlar) et trametinib (Mekinist) est la première ligne de traitement des formes métastatiques BRAF mutées.

Immunothérapies anti-PD1

Au rayon immunothérapie, après l’ipilimumab (anti-CTLA4, Yervoy, BMS), les anticorps anti-PD1 sont maintenant accessibles en monothérapie depuis 2015 : nivolumab (Opdivo, BMS) et pembrolizumab (Keytruda, Merck). Ces immunothérapies de seconde génération qui réactivent de façon plus rapide et probablement aussi plus spécifique l’immunité antitumorale semblent tenir leurs promesses, avec des réponses cliniques plus fréquentes que l’ipilimumab (environ 33 %, versus 11 % avec l’ipilimumab) et une toxicité moindre. On observe notamment des réponses, chez des non-répondeurs à l’ipilimumab.

La supériorité des anticorps anti-PD1 (nivolumab ou pembrolizumab) par rapport à l’ipilimumab a été démontrée par deux études de phase III : Keynote 006 pour le pembrolizumab et CheckMate 067 pour le nivolumab (1).

Statut PD-L1

Dans cette dernière étude, l’association d’un anti-CTLA4 (ipilimulab) et d’un anti-PD1 (nivolumab), a été évaluée et présentée à l’ASCO en juin dernier. La médiane de survie sans progression (SSP) du bras association est quasi quadruplée par rapport à celle des patients sous anti-PD1 seul. Tandis que la SSP des patients sous anti-PD1 est-elle même quasi doublée par rapport à ceux sous anti-CTLA4 seul.

Toutefois, le bénéfice de l’association – à confirmer à plus long terme vu que l’on n’est ici qu’à 9 mois de suivi et sur des médianes de SSP– se paie au prix fort. L’association induit plus de 50 % d’effets secondaires graves (grade 3-4) et plus de 30 % d’arrêts de traitement.

Autre information tout aussi sinon plus précieuse : des données préliminaires suggèrent que, moins il y a de ligands de PD1 (PD-L1) en surface de la tumeur (PD-L11 négative, taux ‹ 5 %), plus le bénéfice de l’association est important. En d’autres termes, l’association serait d’autant plus efficace que les tumeurs sont « PD-L1 négatives ».

Question de séquences

« À l’avenir, on peut imaginer, chez les patients avec un mélanome porteur d’une mutation de BRAF combiner immunothérapie et biothérapie. Des essais préliminaires sont en cours. Il faudra aussi se reposer la question de la séquence de traitement. Vaut-il mieux commencer par une biothérapie ou par une immunothérapie ? », interroge la Pr Caroline Robert (institut Gustave Roussy). Indépendamment du statut BRAF, l’association d’immunothérapies pourrait aussi relancer le débat. Bref, les perspectives sont multiples ainsi que les questions en suspens. « En immunothérapie, on manque toujours de facteurs prédictifs de réponse. Et l’on ne sait pas quand arrêter les anti-PD1 chez les répondeurs. Mais on s’achemine toutefois, pas à pas, vers des traitements des plus en plus personnalisés et optimisés », résume la Pr Robert.