L’inhibition d’un récepteur bloque la SEP

UNE ÉQUIPE de chercheurs américains a réussi à empêcher l’apparition de l’équivalent de la sclérose en plaques chez des souris grâce à une molécule anticancéreuse encore en développement. Le résultat a été jugé si prometteur qu’un essai de phase 1 a été mis en place.

L’explication du processus mis en œuvre apparaît plutôt complexe. Aussi Robyn Klein, principale investigatrice de ce travail d’une équipe de Saint-Louis, utilise-t-elle, dans un communiqué de presse, une métaphore pour l’expliquer.

Les chercheurs sont partis d’un fait communément admis dans la SEP. L’affection serait due à des cellules immunitaires, des leucocytes, mal dirigées qui pénètrent dans le cerveau et franchissent les gaines de myéline. Ils viennent de découvrir ce qu’ils appellent, par vulgarisation, une échelle chimique que ces leucocytes escaladent pour coloniser le système nerveux central (SNC). Une fois franchie la paroi artérielle, ils peuvent ainsi passer la barrière hémato-méningée et arriver au cerveau. Ces cellules immunitaires sont au départ des éléments nécessaires. Elles sont destinées à combattre les infections virales.

Une molécule baptisée CXCL12.

La fameuse échelle de R. Klein se situe sur la face externe des vaisseaux de la microcirculation du SNC. Ses marches sont constituées d’une molécule baptisée CXCL12, dont le rôle consiste à ralentir l’arrivée des cellules immunitaires et à contrôler leur entrée dans les cellules cérébrales.

Dans un premier temps l’équipe a constaté que, au cours de la SEP, CXCL12 a tendance à disparaître du côte vasculaire de la barrière hémato-méningée. L’échelle et surtout le contrôle des cellules indésirables disparaissent dans le même temps.

Des travaux issus d’une autre équipe ont montré que l’activation d’un récepteur, CXCR7, favorise l’élimination de CXCL12 en le déversant dans les lysosomes. CXCR7 permet donc indirectement l’invasion du parenchyme cérébral par les leucocytes en rendant possible le franchissement de la barrière hémato-méningée. Il perturbe l’équilibre existant entre la synthèse et l’élimination de CXCL12. Sa surexpression a été constatée chez le modèle murin de SEP utilisé, notamment sur les sites inflammatoires.

R. Klein et coll. ont eu connaissance d’une molécule de la société ChemoCentryx à l’étude comme anticancéreux et inhibant l’activité de CXCR7. Ils l’ont testé sur les modèles murins. L’affection s’est améliorée, l’infiltration leucocytaire a été réduite dans le parenchyme nerveux, les niveaux de CXCL12 à l’extérieur des vaisseaux se sont élevés. Les chercheurs en concluent avoir découvert l’équipement moléculaire nécessaire à l’irruption transvasculaire de leucocytes dans le SNC.

Outre une piste thérapeutique sérieuse, ce travail permet aussi d’avancer dans la réponse à la question majeure : comment et pourquoi la SEP varie-t-elle dans sa localisation, sa sévérité et sa progression d’un patient à l’autre ?

Journal of Experimental Medicine, 7 février 2011.