Quoi de neuf sur le dénosumab ?

L’effet du D-mab sur les fractures a été évalué jusqu’à 8 ans par la méthode des jumeaux virtuels (2). Elle corrige un biais de recrutement des patients dans l’extension à long terme : sujets en meilleure santé ou plus adhérents à leur traitement que ceux qui sont sortis de l’essai original ou n’ont pas souhaité participer à l’extension. Dans ces conditions, l’effet du D-mab se confirme à long terme avec une réduction de risque de fractures vertébrales et non vertébrales de 40 % et 46 %.

Après une séquence anabolique

L’étude DATA-switch nous conforte dans l’attitude d’un relais par un anti-ostéoclastique après une séquence de tériparatide. Ce relais par D-mab permet d’éviter la perte du bénéfice du traitement anabolique (3). Par contre, avec la séquence inverse les femmes initialement traitées par D-mab perdent une partie de leur bénéfice lorsqu’elles sont ensuite traitées par tériparatide.

Qu’en est-il avec le romosozumab, anticorps antisclérostine ? Dans une étude de phase 2 où 419 femmes avaient été traitées par romosozumab pendant 2 ans, l’absence de traitement de relais est associée à une perte significative sur l’année qui suit : près des 2/3 du bénéfice lombaire et la quasi-totalité à la hanche (4). Avec un relais par D-mab on observe une poursuite de l’augmentation de DMO aux 2 sites.

La simplicité des injections de dénosumab favorise la persistance du traitement

La persistance (prise continue du traitement pendant la période d’observation sans interruption de plus de 60 jours) et l’observance (au moins 80 % des prises médicamenteuses assurées) ont été évaluées pour chaque classe médicamenteuse au cours du suivi de 6 187 femmes (72 ans en moyenne) à haut risque de fracture recevant divers médicaments de l’ostéoporose (5). La méthode du score de propension a été utilisée pour réduire les biais de recrutement liés à une étude d’observation. L’observance et la persistance sur au moins 12 mois sont 2 fois plus importantes pour le D-mab que pour les bisphosphonates oraux. Pour le tériparatide et le raloxifène, les chiffres sont intermédiaires. Il faut noter que l’acide zolédronique en perfusion n’a pas été évalué.

L’étude FREEDOM randomisée, double aveugle DMAb versus placebo sur 3 ans sera étendue à 10 ans sous DMAb. À 8 ans, la DMO augmente de façon très importante au rachis lombaire (+18 %) et à la hanche (+8 %). Ces résultats sont importants car les gains densitométriques sous DMAb sont fortement corrélés à la protection antifracturaire comme ceci a été démontré sur 3 ans.

L’incidence des fractures diminue rapidement sous traitement et se maintient (fractures vertébrales), ou décroît à nouveau à partir de la 4e année (fractures non vertébrales). La méthodologie de Cummings est intéressante, mais j’accorde plus de crédit aux données factuelles initiales des 3 ans versus placebo ou aux données de l’étude d’extension même s’il n’existe plus de groupe placebo.

Au moins 5 ans de traitement

Dans FREEDOM, 82 % des patientes ont à 8 ans un T-score› -2,5 (rachis et hanche). Mais qu’en est-il à 5 ans et est-ce corrélé à la protection antifracturaire ? Le DMAb n’ayant pas de rétention intra-osseuse post-thérapeutique, interrompre le DMAB après 5 ans si le T-score› -2, 5 est-il pertinent ?

Une sous-analyse de FREEDOM au poignet apporte une ébauche de réponse. Le DMAb apporte un gain de DMO au poignet (1/3 proximal-os cortical). Dans FREEDOM, la DMO en ce site diminue d’environ 1 % après 3 ans de placebo, puis augmente sous DMAb. Elle rejoint le niveau initial à 3 ans de DMAb et le dépasse (+0,5 %) à 5 ans, date où un bénéfice antifracturaire apparaît (fractures du poignet divisées par 2). Ce parallélisme entre DMO et fractures au même site pointe l’intérêt d’un traitement d’au moins 5 ans.

En relais

L’étude DATA comparait DMAb, tériparatide et leur association sur 2 ans, puis DATA-switch échangeait DMAb contre tériparatide (et inversement) et l’association pour du DMAb. À 3 ans, les gains de DMO au rachis lombaire sont identiques dans les 2 bras sous DMAb (15 %), moindres sous tériparatide en relais du DMAb (+10 %). Si l’on doit prescrire le tériparatide, mieux vaut le faire avant le DMAb. Au rachis lombaire l’association tériparatide et DMAb a un effet quasi-additif sur la DMO, une bonne nouvelle même si le mécanisme est incomplètement élucidé. À la hanche, si on débute par l’association plutôt que par tériparatide les gains de DMO sont également plus importants.

Le romosozumab active la voie Wnt (qui stimule l’ostéoblastose) en inhibant son inhibiteur, la sclérostine. En phase 2 les gains en 2 ans de DMO au rachis lombaire sont impressionnants sous 210 mg/mois en SC : +11 % à 1 an et près de 17 % à 2 ans ! Qu’advient-il à l’arrêt ? Le relais randomisé (DMAb versus placebo, 1 an) montre que la DMO augmente sous DMAb, mais chute sous placebo ! Un relais s’impose donc. Le DMAb est une option.