Un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase disponible en 2 e ligne

« Inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération, le cabozantinib exerce une action à la fois sur les récepteurs de l’EGF et sur d’autres types de récepteurs. Il bloque les voies de cMet, AXL et des récepteurs de l’angiogenèse (VEGFR). Ainsi, le mécanisme de résistance apparaît plus tardivement que pour les ITK de première génération (comme le sunitinib) et donne à cette molécule un pouvoir plus intéressant en matière de réponse tumorale et de données de survie », explique le Pr Stéphane Oudard (chef du service d’oncologie de l’hôpital européen Georges-Pompidou). De plus, « le cancer du rein est la tumeur présentant le taux de VEGF le plus élevé », d’où l’intérêt des ITK dans cette localisation tumorale.

Progression retardée et survie augmentée en deuxième ligne

L’étude pivotale de phase III Meteor comparait le cabozantinib (60 mg/jour) à l’évérolimus (10 mg/jour) chez 658 patients atteints d’un cancer du rein avancé, en rechute après au moins un traitement antérieur par un ITK anti-VEGFR. En matière de survie sans progression (SSP), cet essai a mis en évidence un gain absolu de 3,6 mois en faveur du cabozantinib (SSP de 7,4 mois sous cabozantinib versus 3,8 mois dans le groupe évérolimus, HR = 0,58 , p < 0,001). Si le cabozantinib retarde la progression de la maladie par rapport à l’évérolimus, il augmente également la survie globale (21,4 mois versus 16,5 mois, p = 0,0003), réduisant ainsi le taux de décès de 34 %. « Les patients recevant le cabozantinib en deuxième ligne ont un avantage en termes de survie quel que soit le sous-groupe de patients », précise le Pr Oudard. Le cabozantinib améliore également le taux de réponse objective (17 % versus 3 %, p < 0,0001, selon le comité de revue indépendant) et le contrôle la maladie chez 82 % des patients. « Dans cette étude, les trois critères d’efficacité sont positifs, et le profil de tolérance est acceptable », résume le Pr Oudard.

Les principaux effets secondaires sous cabozantinib étaient la diarrhée, la fatigue, la diminution de l’appétit et l’hypertension. « Au cours du temps, il est nécessaire de suivre régulièrement le patient, de gérer les problèmes de mucites et de diarrhées, et de mettre en place une éducation thérapeutique. La dose quotidienne administrée est généralement de 40 mg en pratique. On peut escalader la dose à 60 mg si le patient tolère bien le traitement », conseille le Pr Oudard. Dans l’essai METEOR, la durée médiane de traitement était de 8,3 mois sous cabozantinib (versus 4,4 mois avec l’évérolimus), et la dose quotidienne administrée au patient était de 43 mg (contre 60 mg initialement, soit 62 % de réduction de dose). Disponible depuis le 15 février, le cabozantinib est au prix de 3 658 euros (boîte de 30 comprimés dosés à 20, 40 ou 60 mg) pour un mois de traitement.

Et en première ligne ?

L’étude de phase II CABOSUN a évalué le cabozantinib par rapport au sunitinib chez 157 patients atteints d’un carcinome rénal avancé, non prétraités par un traitement systémique, ayant un score pronostique intermédiaire ou élevé. D’après les résultats obtenus publiés au JCO en 2017 (1), le cabozantinib retarde la progression de la maladie (SSP : 8,2 mois sous cabozantinib versus 5,7 mois pour le sunitinib), améliore le taux de réponse objective (33 % versus 12 %) et exercerait une action favorable sur l’augmentation de la survie globale (30,3 mois versus 21,8 mois, non significatif). Si le dossier est actuellement en discussion avec les autorités européennes de santé, ces résultats pourraient éventuellement déboucher sur une extension d’indication en première ligne dans le courant de l’année.

D’après la conférence de presse du laboratoire Ipsen le 30 janvier 2018
(1) Choueri et al, J Clin Oncol 2017