Est-il possible d'améliorer l'efficacité des antitumoraux en limitant l'action des lymphocytes T régulateurs (LT reg) ? C'est ce qu'a réussi à obtenir chez la souris une équipe du Massachusetts Hospital et de l'université de Harvard.
Dans « Nature », les chercheurs expliquent comment la reprogrammation de ces cellules habituellement protumorales prépare doublement l'action de molécules anticancéreuses d'immunothérapie. Cette approche se traduit non seulement par une levée du frein exercé sur les cellules T effectrices, mais aussi par un gain de réponse à une immunothérapie anti-PD1, notamment dans les tumeurs résistantes.
L'immunothérapie est en train de révolutionner le traitement du cancer, comme l'a mis en avant le Nobel de médecine 2018. Si les scientifiques travaillent depuis les années 1990 à la façon d'utiliser le système immunitaire pour détruire les cellules tumorales, les travaux se sont focalisés sur les cellules T effectrices. Mais c'était sans compter les cellules T régulatrices, qui infiltrent elles aussi la tumeur et qui limitent la réponse anticancéreuse des premières.
Ne pas vouloir se débarrasser des LT reg
« Les LT reg sont préférentiellement autoréactives, c'est-à-dire qu'elles réagissent contre nos propres antigènes du soi tissulaires, a expliqué Thorsten Mempel, de l'université de Harvard et auteur senior. En reprogrammant les LT reg dans le tissu tumoral, il se crée une réaction auto-immune inflammatoire locale qui prépare les tumeurs à l'immunothérapie. Donc, au lieu de vouloir se débarrasser des LT reg, il est possible de les utiliser comme d'un avantage, en exploitant leur autoréactivité dans le traitement du cancer. »
Ici, l'équipe américaine a reprogrammé les LT reg pour le gène CARMA1, – un gène clef de la réponse immunitaire et situé au sein du complexe CBM. Et ces cellules habituellement procancéreuses se sont mises à produire de l'interféron gamma (IFN γ), ce qui s'est traduit par un ralentissement de la croissance tumorale.
Préparer l'action antitumorale des anti-PD1
Ce n'est pas tout. Si la production d'IFN γ des LT reg après reprogrammation s'accompagne d'une activation des macrophages, d'une surexpression du CMH I des cellules tumorales et d'une plus forte infiltration des cellules T CD8, les cancers se défendent encore par une surexpression de PD-L1. « Le blocage de PD-1 associé une délétion de CARMA1 entraîne le rejet de tumeurs qui, autrement, ne répondent pas à la monothérapie anti-PD-1. »
Risque de réactions auto-immunes
N'y a-t-il pas un risque de réactions auto-immunes systémiques ? C'est l'un des dangers à agir au niveau des LT régulatrices mais les chercheurs se montrent rassurants. Dans l'étude, le fait de cibler même partiellement le CBM, – soit par une délétion de l'une ou des deux copies du gène CARMA1 des LT reg soit en traitant les souris par un anti-MALT1, un autre composant de CBM –, s'est traduit par une réponse sélective préférentielle dans le tissu tumoral.
Pour Mauro Di Pilato, de l'université de Harvard et premier auteur : « Maintenant, il nous faut évaluer si cette approche peut fonctionner aussi bien chez les hommes que chez les souris et comprendre pourquoi les cellules Treg de l'environnement tumoral, et nulle part ailleurs, sont reprogrammées en ciblant le complexe CBM. La capacité de reprogrammer les cellules T reg pour améliorer la réponse à un inhibiteur de checkpoint a le potentiel d'augmenter le nombre de patients qui pourraient en tirer bénéfice. »
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