Impliquée dans un mécanisme de réponse au stress, la protéine intrinsèquement désordonnée, NUPR1, est activée au sein des cellules cancéreuses des adénocarcinomes canalaires pancréatiques, contrairement aux cellules saines. Responsable de l’activation de systèmes de défense, elle permet aux cellules tumorales de s’adapter au micro-environnement et de devenir résistantes. NUPR1 représente ainsi une cible thérapeutique prometteuse…
À la recherche d’un inhibiteur de NUPR1
En étudiant le gène NUPR1, l’équipe du Dr Juan Iovanna a constaté que son inactivation stoppe la croissance des tumeurs pancréatiques. Cette observation a également pu être confirmée dans d’autres localisations tumorales par différents laboratoires. Ainsi, la recherche d’un inhibiteur de NUPR1 s’est imposée. L’équipe du Dr Iovanna a alors analysé 1120 composés chimiques approuvés par la FDA et utilisés dans diverses pathologies. Elle a alors découvert que la trifluoperazine, un antipsychotique, était capable d’inhiber l’activité de NUPR1. Cependant, les doses nécessaires à l’activité antitumorale de la trifluoperazine se sont révélées toxiques sur le système nerveux central, rendant la molécule inutilisable en l’état.
Néanmoins, à partir de la structure de la trifluoperazine, l’équipe a réussi à synthétiser de nouveaux composés plus efficaces et moins toxiques, dont notamment la molécule ZZW-115. Celle-ci possède non seulement un effet antitumoral plus de dix fois supérieur à la trifluoperazine sur les tumeurs pancréatiques : disparition complète des cellules cancéreuses dans plusieurs modèles expérimentaux (voir figure ci-dessous). De plus, elle est également dépourvue des effets indésirables neurologiques.
Récemment publiés dans le Journal of Clinical Investigations, ces résultats ont amené Inserm Transfert à déposer un brevet protégeant l’activité antitumorale de ZZW-115. Des études de toxicité et de pharmacocinétique devraient suivre avant d’évaluer la molécule en essais cliniques, qui devraient être effectués à l’Institut Paoli-Calmettes.
D’après le communiqué de presse du 15 mai 2019 du centre de recherche en cancérologie de Marseille
Santofimia-Catano P. et al, Ligand-based design of a potent inhibitor of NUPR1 exerting anticancer activity via Necroptosis ; Journal of Clinical Investigations 2019, https://doi.org/10.1172/JCI127223
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