Dans la mucoviscidose, deux études de phase II randomisation en double aveugle viennent lancer la question d'une trithérapie (1,2). Ces études testaient deux nouveaux traitements - VX659 ou le VX445 - en association avec la bithérapie ivafactor/tezacaftor chez les patients porteurs d'un ou deux allèles mutés Phe508. Leurs résultats suggèrent que la trithérapie peut améliorer la fonction pulmonaire, la qualité de vie et les taux de sodium dans la sueur chez la plupart des patients.
Actuellement deux traitements ont démontré leur activité dans la mucoviscidose chez les patients porteurs de la mutation Phe508del, de loin la plus fréquente. L'ivacaftor actif en monothérapie est un potentialisateur sélectif de la protéine CFTR qui augmente l'activité de la protéine à la surface cellulaire. Le tezacaftor, qui a démontré son activité en association à l'ivacaftor, est un correcteur de CTRF qui favorise son expression au niveau de la membrane cellulaire. Leur association a montré en 2017 une efficacité supérieure à celle de la monothérapie par ivacaftor, premier traitement commercialisé. Mais, à l'avenir l'ajout d'un second correcteur, le VX 659 ou le VX-455, pourrait encore améliorer l'efficacité du traitement.
Les deux études de phase II menées en double aveugle durant un mois portent sur des sujets mutés homozygotes (Phe508del-Phe508del) chez lesquels la bithérapie est le traitement de référence mais aussi sur des hétérozygotes conservant une fonction résiduelle de CFTR (Phe508del-MF).
Dans l'étude VX 659, les sujets homozygotes Phe508del-Phe508del ont été randomisés entre bithérapie ivacaftor/tezacaftor (11 patients) versus la trithérapie ivacaftor/tezacaftor/VX659 (400 mg/j) (10 patients) et dans l'étude VX445 en bithérapie (7 patients) versus trithérapie ivacaftor/tezacaftor/VX445 (200 mg/j) (21 patients). En absence de traitement de référence des sujets hétérozygotes (Phe508del-MF) le groupe contrôle dans les deux essais n'a été traité que par placebo. Ces groupes contrôles, constitués d'une dizaine de sujets, ont été comparés à des groupes trithérapies à diverses doses.
Dans l'étude VX 659, on a trois groupes traités par ivacaftor/tezacaftor plus VX659 aux doses de 400 mg/j (11 patients), 240 mg/j (10 patients) ou 80 mg/j (11 patients). Dans l'étude VX-445 il y a trois groupes traités par ivacaftor/tezacaftor plus VX 445 aux doses de 200 mg/j (21 patients), 100 mg/j (22 patients) ou 50 mg/j (10 patients).
Dans l'étude VX-659 la trithérapie améliore significativement le FEV1 jusqu'à 13,3 % chez les hétérozygotes et de 10 % chez les homozygotes avec une amélioration du score de qualité de vie (CFQ-R). De la même manière, la trithérapie avec le VX-445 améliore le FEV1 de 14 % chez les hétérozygotes et de 11 % chez les homozygotes. Et il n'y a eu pas de signaux de sécurité.
Fort de ces résultats, des études de phase III ont donc été lancées.
(1) J C Davies et al. VX-659–Tezacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two Phe508del Alleles. NEJM 2018; 379:1599-161
(2) M Kolb et al. Nintedanib plus Sildenafil in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2018; 379:1722-31
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