Les anti-CDK4/6 — palbociclib, ribociclib et abemaciclib — sont des thérapies ciblées venant inhiber les protéines kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6, intervenant dans la régulation du cycle cellulaire. Cette inhibition ralentit la réplication des cellules cancéreuses, retarde l’apparition de résistance à l’hormonothérapie et pourrait même la reverser. C’est pourquoi de nombreux essais ont exploré leur activité dans les cancers du sein hormonosensibles.
Cancers métastatiques et localement avancés
Plusieurs études de phase 3 randomisées bien menées ont montré l’efficacité des anti-CDK4-CDK6 dans les cancers du sein métastatiques ou localement avancés RH+, HER2-, en addition à l’hormonothérapie. Elles ont mis en évidence une amélioration de la survie sans progression, à la fois en première ligne de traitement mais aussi en seconde ligne ou après rechute sous hormonothérapie pour les trois molécules : palbociclib, ribociclib et abemaciclib. Chez les patientes hormonosensibles, le bénéfice médian en survie sans progression est de l’ordre d’un an quand, lors d’hormonorésistance, il est de l’ordre de six mois.
Le bénéfice en survie globale reste plus délicat à évaluer, compte tenu des survies médianes au-delà de cinq ans pour les cancers du sein RH+ HER2-, et les nombreuses lignes de traitements ultérieures.
Le suivi à long terme de ces études a toutefois permis de mettre en évidence un bénéfice significatif en survie globale, de l’ordre d’un an pour l’abemaciclib et le ribociclib. Seul le palbociclib (étude Paloma) n’a pas atteint le seuil de significativité sur ce critère. Différence d’activité ou problème de puissance de l’étude ? La question a été très débattue, mais on considère que ces trois traitements sont globalement équivalents.
Résultat, ces trois molécules sont indiquées en première et seconde lignes en association à l’hormonothérapie — inhibiteur de l’aromatase ou fulvestrant en cas de récidive sous anti-aromatase — dans les formes métastatiques et localement avancées RH+ HER2-, y compris chez les femmes en péri- ou préménopause, chez lesquelles on associe un inhibiteur de la LHRH (1).
Adjuvant dans les formes localisées à risque
Après leur succès en phase métastatique et localement avancée, cette nouvelle classe a été testée en traitement adjuvant, en ajout à l’hormonothérapie dans les stades localisés RH+ HER2-. Les premiers résultats, encourageants, posent désormais la question de cet usage précoce, en adjuvant.
Une étude de phase 3, Pallas, menée dans des cancers du sein localisés à risque de stade II-III RH+ et HER2-, a testé l’ajout, durant deux ans, du palbociclib à l’hormonothérapie adjuvante indiquée. Ses résultats n’ont pas mis en évidence de bénéfice en termes de survie sans récidive (2).
Mais une autre étude de phase 3, Monarche, testant l’ajout d’abemaciclib, toujours en situation adjuvante dans les formes localisées RH+ HER2- à haut risque (grade III avec envahissement ganglionnaire), a donné des résultats favorables. Dans cet essai, l’ajout d’abemaciclib durant deux ans à l’hormonothérapie adjuvante de référence a permis de réduire les récidives. À 15 mois de suivi médian, on est à 92,2 % de survie sans récidive, versus 88,7 % dans le bras placebo (3).
Le suivi à cinq ans de cette étude, présenté très récemment à l’Esmo, montre que le bénéfice sur les récidives persiste dans le temps. On peut donc espérer augmenter les guérisons, même si des résultats à plus long terme restent nécessaires pour s’en assurer. À la suite de ces données, l’abemaciclib vient d’être agréé, en adjonction sur deux ans, au traitement adjuvant dans ces formes localisées à très haut risque.
Enfin, une autre étude de phase III, Natalee, menée avec le ribociclib en situation adjuvante pendant trois ans dans les formes localisées à haut risque, de stade II-III, a mis aussi en évidence un recul des récidives (4). À 27 mois, le taux de survie sans maladie invasive était de 90 %, versus 87 % dans le bras placebo.
« Aujourd’hui, on peut donc envisager d’ajouter l’abemaciclib au traitement adjuvant dans les formes localisées à haut risque, et probablement bientôt le ribociclib, résume le Dr Benjamin Verret (Institut Gustave Roussy, Villejuif). Il faut cependant peser individuellement le rapport bénéfice-risque de cette addition. Sachant que le palbociclib, probablement le mieux toléré, peut donner des neutropénies, mais toujours transitoires et jamais fébriles. Quand le ribociclib peut lui aussi induire des neutropénies, plus des allongements du QT nécessitant de vérifier l’ECG avant de prescrire. Enfin l’abemaciclib donne moins de neutropénies, mais plus de complications digestives (diarrhées). »
Entretien avec le Dr Benjamin Verret (Gustave Roussy, Villejuif) (1) Petrelli F et al. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):597-604 (2) Mayer EL et al. Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):212-2 (3) Johnston SRD et al. J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):3987-98 (4) Slamon DJ et al. ASCO 2023. Abstract 218407
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