Enfin de nouvelles stratégies adjuvantes

« Dans les mélanomes de stade III et IV réséqués, plus d’un patient sur deux rechutera. Jusqu’alors, aucun traitement n’avait fait preuve d’efficacité en adjuvant », rappelle le Dr Élodie Poirier de l'hôpital Paris Saint-Joseph. « Certaines équipes utilisaient l’interféron, avec peu d’efficacité pour les stades III et de nombreux effets secondaires ».

L'arrivée de l'immunothérapie 

L’immunothérapie a représenté dans ce contexte une révolution. La première preuve a été apportée en 2016 (1) avec une diminution de 24 % des récidives et une augmentation de 28 % de la survie globale avec l’ipilimumab (anti CTLA-4), toutefois au prix d’effets indésirables sévères (40 % de grades 3 et 4 et 5 décès). Depuis, les résultats de plusieurs études sont encore venus changer la donne.

Fin 2017, une étude a mis en évidence la supériorité d’une immunothérapie par nivolumab (anti-PD1) comparativement à l’ipilimumab chez des patients opérés d’un mélanome de stade IIIB ou IV (2). Les données préliminaires à 12 mois sont très encourageantes, puisque la réduction du risque de récidive est de 45 % dans le bras nivolumab, avec une toxicité nettement inférieure : 14,4 % d’effets indésirables de grade 3 et 4 vs 45,9 % dans le bras ipilimumab.

Plus récemment, un autre essai a confirmé l’efficacité des anti-PD1 en adjuvant en évaluant le pembrolizumab, un autre anticorps anti-PD1, versus placebo chez des patients ayant un mélanome de stade III (3). Les données préliminaires à 15 mois font état d’une réduction des récidives de 43 % dans le groupe traité, avec des effets secondaires comparables à ceux observés avec le nivolumab (14,7 % d’effets secondaires de grade 3 à 5 dont 1 décès dû à une myosite dans le groupe traité).

Ces deux essais incluaient des patients porteurs de mutation BRAF, environ 40 %, sans incidence sur la réponse et le traitement durait un an au maximum.

« Pour les anti-PD1 nous n’avons pas encore de données en survie globale, mais ces premiers résultats sont très encourageants », souligne le Dr Poirier. 

Les thérapies ciblées en cas de mutation BRAF

Chez les patients atteints d’un mélanome de stade III de résection complète et porteurs d’une mutation BRAF V 600 E ou K, l’association dabrafénib (anti-BRAF) + tramétinib (anti-MEK) administrée pendant un an après résection complète permet d’augmenter aussi la survie sans progression de 53 % et la survie globale à 3 ans de 43 % comparativement au placebo (4). « Des résultats donc bien supérieurs à ceux obtenus avec l’ipilimumab et une meilleure tolérance », souligne le Dr Élodie Poirier. Le profil de toxicité est en effet comparable à celui observé lors de l’utilisation de cette association pour les mélanomes métastatiques : 26 % des patients ont dû arrêter le traitement pour effet indésirable et un décès a été rapporté.  

« À ce jour, les données les plus matures concernent l’ipilimumab et la bithérapie ciblée, mais les effets indésirables potentiellement graves sont importants pour ces deux stratégies, résume le Dr Poirier. Le recul est moindre avec les anti-PD1 qui présentent un meilleur profil de tolérance ».

Dans l'attente de la disponibilité de ces nouvelles thérapies

Trois recommandations temporaires d’utilisation (RTU) ont été établies en juillet, en adjuvant après résection complète : l’une pour le nivolumab chez des adultes atteints d’un mélanome de stade III ou IV, la deuxième pour le pembrolizumab chez des adultes atteints d’un mélanome de stade III et la troisième pour l’association tramétinib + dabrafénib, chez des patients adultes atteints d'un mélanome de stade III et porteurs d'une mutation BRAF. Ces RTU n’ont pas encore débuté en l’absence de publication de l’arrêté de prise en charge correspondant.

Face à ces résultats, l’immunothérapie par anti-PD1 va faire l’objet d’évaluations dans le cadre de protocoles à venir prochainement pour les stades II. « Environ 10-25 % de ces patients sont à risque de récidive et il est essentiel de développer des stratégies adjuvantes pour tenter de réduire ce risque de récidive et de progression », insiste le Dr Poirier qui rappelle que malgré les évolutions majeures de ces dernières années, certains patients ayant progressé vers le stade métastatique ne répondent pas ou peu aux nouveaux traitements et la mortalité reste importante.

D’après un entretien avec le Dr Elodie Poirier, hôpital Saint-Joseph, Paris.
(1) Eggermont AMM et al N Engl J Med 2016 Nov 10 375(19): 1845–1855
(2) Weber J et al. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1824-1835. 
(3) Eggermont AMM et al. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801
(4) Long GV et al. N Eng J Med 2017 Nov 9;377(19):1813-1823