« La capacité de cibler les cellules dendritiques au moyen d’un réactif tout prêt (CDX-1401) procure une nouvelle plateforme importante pour booster l’immunité contre les tumeurs et les organismes pathogènes, explique au « Quotidien » le Dr Madhav Dhodapkar (Yale Cancer Center, États-Unis). Les résultats préliminaires de ce vaccin en combinaison avec des inhibiteurs de checkpoints immunologiques (ipilimumab, un anticorps anti-CTLA-4) sont particulièrement intéressants, avec une régression tumorale observée chez 6 des 8 patients. »
Les traitements immunomodulateurs contre le cancer suscitent un vif intérêt en raison du succès des inhibiteurs de checkpoints immunologiques. Le système immunitaire est en effet freiné par des checkpoints immunologiques (CTLA-4, PD-1), des mécanismes de rétrocontrôle négatif freinant l’activation des cellules tueuses T CD8+, potentiellement dangereuses pour l’organisme.
Puisque les tumeurs sont capables d’utiliser ces mécanismes de freinage pour empêcher une réponse immunitaire antitumorale, des anticorps bloquant ces checkpoints ont été développés et leur efficacité a déjà été démontrée contre le mélanome métastatique. Avec un recul de 10 ans, l’ipilimumab, un anticorps anti-CTLA-4, améliore significativement la survie des patients portant un mélanome métastasé.
Une étude chez 45 patients
L’étude de Dhodapkar et coll. évalue une nouvelle approche pour booster l’immunité antitumorale qui exploite les cellules dendritiques - les puissantes cellules immunes présentant l’antigène (d’un virus ou cancer) aux cellules T pour les activer contre l’infection ou le cancer. Dans de précédentes études, les cellules dendritiques étaient prélevées chez les patients, manipulées pour les cibler contre la tumeur, puis ré-injectées.
La nouvelle approche utilise un vaccin pour délivrer directement l’antigène tumoral aux cellules dendritiques. Ce vaccin CDX-1401 (Celldex Therapeutics) est composé d’un anticorps humain ciblant un récepteur (DEC-205) des cellules dendritiques qui est fusionné avec l’antigène tumoral NY-ESO-1.
Dans un essai de phase 1, le vaccin CDX-1401 (à doses croissantes), associé a des ligands du récepteur Toll-like - resiquimod (TLR7/8) et Hiltonol (TLR3) - agissant comme adjuvants, a été évalué chez 45 patients atteints de cancers métastasés, réfractaires aux traitements. La moitié d’entre eux avaient un mélanome. Et 41 patients ont terminé au moins un cycle thérapeutique (6 semaines).
Stabilisation dès le premier cycle
Les résultats montrent que ce traitement induit une immunité à la fois humorale et cellulaire contre l’antigène tumoral (NY-ESO-1), sans toxicité majeure (grade 3). De surcroît, 13 patients ont présenté une stabilisation du cancer, pendant en moyenne 7 mois (2 à 14 mois), et 2 patients ont eu une régression tumorale (de 20 %).
Le résultat semble indépendant de l’expression NY-ESO-1 par la tumeur. De plus, le pic d’immunité cellulaire et la stabilisation peuvent être observés dès le premier cycle thérapeutique (7 sur 9 patients).
Dans les 3 mois après la dernière dose du vaccin, 8 patients ont reçu l’ipilimumab (Yervoy) ou un autre inhibiteur de checkpoint immunologiques et 6 d’entre eux (75 %) ont présenté une régression tumorale.
Parmi les patients atteints de mélanome traités par CDX-1401 puis ipilimumab, le taux de réponse est de 67 % (4/6), bien supérieur au taux de 11 % avec l’ipilimumab seul.
Deux patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules ont aussi obtenu une réponse partielle après CDX-1401 suivi d’un inhibiteur de checkpoint ciblant la voie PD1/PDL1.
Sur la base de ces résultats prometteurs, deux études devraient débuter cette année pour évaluer le vaccin CDX-1401 suivi d’un inhibiteur de checkpoint. « Nous envisageons le vaccin comme une approche d’amorçage en combinaison avec ces agents », précise le Dr Dhodapkar qui espère avoir des résultats dès le début de l’année prochaine.
Science Translational Medicine, avril 2014, Dhodapkar et coll.
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