Le prix Nobel de médecine a récompensé une découverte qui révolutionne aujourd’hui la prise en charge du cancer, l’immunothérapie. L’américain James P. Allison et le japonais Tasuku Honjo, ont étudié respectivement, les anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD-1 permettant de lever les freins du système immunitaire pour qu’il puisse s’attaquer aux cellules cancéreuses.
Un prix nobel pleinement justifié
« Ce sont eux qui ont développé les premiers anticorps et ont ouvert la voie à l’immunothérapie du cancer. Ce prix est pleinement justifié » déclare Pierre Golstein dont le laboratoire a identifié la protéine CTLA-4 en 1987, donnant lieu à une publication parue dans Nature sous le titre « Un nouveau membre de la superfamille des immunoglobulines : CTLA-4 ». « A l’époque, j’essayais de mettre au jour les mécanismes moléculaires par lesquels une cellule du système immunitaire, comme un lymphocyte T, était capable de tuer d’autres cellules. Nous étions dans une démarche qui consistait à identifier de façon systématique les molécules impliquées dans cette cytotoxicité. C’est ainsi que nous avons découvert une protéine produite par les lymphocytes, CTLA-4, mais nous n’avions pas pu précisément identifier sa fonction » explique le chercheur français.
Puis un grand nombre de travaux effectués dans d'autres laboratoires de 1987 à 1995 ont visé à comprendre la fonction de CTLA-4 ; un essai chez des souris knock-out a montré qu’elle freinait l’activité antitumorale des lymphocytes T.
En 1996, James Allison développe alors une approche thérapeutique en tentant de bloquer l'activité inhibitrice de CTLA-4 à l’aide d’anticorps spécifiques. Ses travaux se sont focalisés sur la mise au point d’un anticorps monoclonal, l’ipilimumab, spécifiquement dirigé contre la protéine CTLA-4. Il a été le premier a montré d’abord chez des souris, dans un article paru dans Science en 1996, qu’une telle molécule pouvait entraîner une diminution et dans certains cas, une disparition complète des tumeurs. Après ces essais, les premières études cliniques ont été menées avec succès chez des patients atteints de mélanome, puis d’autres tumeurs, par la suite.
Tasuku Honjo, quant à lui, a découvert, en 1992, un autre récepteur membranaire des lymphocytes T : le PD-1 et a développé le premier anticorps anti-PD1, le nivolumab.
Des centaines d’essais en cours
« Les mécanismes d’action de CTLA-4 et PD-1 restent encore aujourd’hui peu clairs. Ce qui est admis c’est que CTLA-4 joue sur la sensibilisation initiale des cellules cytotoxiques, alors que PD1 joue sur la cytotoxicité elle-même. Ils semblent donc agir à deux étapes différentes ce qui permet de mieux comprendre que les anticorps peuvent se potentialiser en clinique lorsqu’ils sont associés. Des centaines d’études cliniques sont en cours visant, notamment, à définir les doses efficaces, les modes d’action ainsi que l’ordre respectif de l'utilisation d'anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD1. D’autres molécules inhibitrices ont été découvertes et des anticorps contre ces molécules sont actuellement en essais cliniques. Enfin, des anticorps contre d'autres molécules du système immunitaire, contrôlant l’activité des cellules NK par exemple, sont à l’étude. Le défi pour l’avenir, est de trouver et de définir l’activité d’autres molécules et de les étudier en combinaison avec celles qui sont déjà connues. Le nombre de combinaisons qui mériteraient d’être en essai clinique est énorme… »
L’immunothérapie explose c’est peut-être la voie la plus importante découverte ces dernières années pour traiter le cancer. Elle a changé le pronostic d’un certain nombre de patients, en particulier dans le mélanome et le cancer du poumon. Mais elle n’est pas efficace chez tous les patients, ni sur tous les cancers. Il faut arriver à augmenter le pourcentage de succès. «C’est une grande satisfaction pour un chercheur de voir que la recherche fondamentale peut au bout de plusieurs années aboutir à une application clinique et conduire à sauver des vies », conclut Pierre Golstein.
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