En quelques mois, les travaux du Dr Caroline Robert et de ses collborateurs ont été publiés dans les trois principales revues de la littérature médicale internationale.
L’anti-PD1 dans les mélanomes réfractaires dans le « Lancet »
Le pembrolizumab est le premier anticorps anti-PD1 (Ac anti-PD1) à avoir été évalué dans un essai randomisé comparatif de grande ampleur dans les mélanomes métastatiques. Les Ac monoclonaux anti-PD1 ont un mécanisme d’action tout à fait différent de celui des thérapies ciblées, en augmentant la mort des cellules tumorales par activation des lymphocytes T cytotoxiques.
Dans une étude internationale multicentrique de phase 1, les 173 patients inclus étaient atteints d’un mélanome avancé dont la maladie avait progressé sous ipilimumab. Une partie d’entre eux était porteurs d’une mutation BRAF et avait été précédemment traités par des inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK. La randomisation s’est faite en 2 groupes, l’un recevant une dose de pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines en IV, l’autre à 10 mg/kg. Après un suivi médian de 8 mois, le taux de réponse global était de 26 %, avec des résultats comparables dans les 2 groupes. Les effets secondaires les plus fréquents étaient à type d’asthénie, d’éruptions cutanées, de prurit, des diarrhées et d’arthralgies.
Une résistance liée au complexe eIF4F dans « Nature »
Les chercheurs français ont découvert que les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées anti-BRAF se jouent en partie lors de l’étape de traduction de l’ARN en protéines. Ils impliquent en effet le complexe protéique appelé eIF4F, un complexe qui régule la synthèse des protéines à partir des ARN. Les scientifiques ont montré à partir de prélèvements biopsiques que la formation de ce complexe était diminuée dans les tumeurs répondant aux anti-BRAF et augmentée dans les métastases résistantes. Une équipe de pharmacochimie du CNRS et de l’université de Strasbourg a réussi à développer des composés inhibant le complexe eIF4F, capables d’améliorer l’efficacité du vémurafénib dans des modèles cellulaires et murins
L’association d’un anti-BRAF et d’un anti-MEK dans le « NEJM »
Dans une étude randomisée de phase 3, l’association d’un anti-BRAF, le dabrafénib, et d’un anti-MEK, le tramétinib, a fait mieux qu’un anti-BRAF seul, le vémurafenib, et sans augmenter la toxicité. Les chercheurs ont comparé l’efficacité des deux stratégies chez 704 patients ayant un mélanome métastatique porteur d’une mutation BRAF, BRAF V600E ou V600K. Le groupe bithérapie s’est vu administrer du dabrafénib 150 mg deux fois par jour associé à du tramétinib 2 mg une fois par jour; le groupe monothérapie du vémurafénib à la dose de 960 mg deux fois par jour.
La survie totale à 12 mois était de 72 % dans le groupe anti-BRAF et anti-MEK par rapport à 65 % dans le groupe anti-BRAF seul. L’essai a été arrêté prématurément en raison de l’efficacité significativement supérieure de l’association anti-BRAF et anti-MEK. La survie médiane sans progression était de 11,4 mois dans le groupe bithérapie par rapport à 7,3 mois dans l’autre groupe. Les effets secondaires graves étaient comparables. Les carcinomes spinocellulaires et les kératoacanthomes sont survenus chez 1 % des patients du groupe bithérapie et chez 18 % de ceux du groupe monothérapie.
Le nivolumab dans les mélanomes non mutés BRAF dans le « NEJM »
L’utilisation des inhibiteurs de BRAF et de MEK, en monothérapie ou en association, est limitée aux patients porteurs de la mutation BRAF, soit environ 40 % des mélanomes métastatiques. Les 60% non porteurs de la mutation sont habituellement traités par la dacarbazine. Le nivolumab, un anti-PD1, s’est révélé très intéressant en 1ere intention dans les mélanomes métastatiques non mutés BRAF. Une étude contrôlée randomisée de phase 3 chez 418 patients a comparé l’efficacité du nivolumab, à la dose de 3m/kg toutes les 2 semaines, à la dacarbazine, à la dose de 1000 mg/m2 toutes les 3 semaines. Un placebo était administré dans chaque groupe de sorte de garantir des intervalles de prise médicamenteuse identiques. Le critère principal de jugement était la survie totale.
À 1 an, la survie totale était de 72,9 % dans le groupe nivolumab par rapport à 42,1 % dans le groupe dacarbazine. La survie médiane sans progression était de 5,1 mois dans le groupe nivolumab par rapport à 2,2 mois dans le groupe dacarbazine. Le taux de réponse objective était de 40,0% dans le groupe nivolumab et de 13,9 % dans le groupe dacarbazine. Les effets secondaires associés au nivolumab étaient de l’asthénie, un prurit, et des nausées. Les effets secondaires de grade 3 et 4 sont survenus chez 11,7 % des patients traités par nivolumab et chez 17,6 % de ceux traités par dacarbazine.
*The Lancet, publié en ligne le 15 juillet 2014, **Nature, publié en ligne le 27 juillet 2014, *** et ***New England Journal of Medicine, publié le 16 novembre 2014
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