Dans la prise en charge du mélanome avancé stades III inopérables et stades IV, il sera proposé au patient, chaque fois que possible, une inclusion dans un essai thérapeutique lui permettant ainsi d’accéder à des traitements innovants ou à des associations de molécules ne disposant pas encore d’autorisation de mise sur le marché (AMM). Il existe aujourd’hui deux principaux axes de traitements :
Les thérapies ciblées en cas de mutation BRAF V600
Il existe deux inhibiteurs de BRAF (Vemurafenib et Dabrafenib) et deux inhibiteurs de MEK (Cobimetinib et Trametinib) actuellement commercialisés et disponibles en pharmacie de ville.
En cas de mutation BRAF, le patient pourra recevoir une association de BRAF et de MEK inhibiteurs (Vemurafenib 960 mg x 2 par jour + Cobimetinib 60 mg/j 21 jours sur 28 ou Dabrafenib 150 mg x 2 par jour + Trametinib 2 mg par jour). Le taux de réponse globale est de l’ordre de 80 % avec une médiane de survie sans progression de 12 mois. Ces associations ont ainsi un bénéfice hautement significatif sur la survie globale des patients (médiane de 25 mois).
Les immunothérapies seules ou associées
Le nivolumab et le pembrolizumab sont les deux premiers anticorps monoclonaux humanisés, inhibiteurs de PD1 commercialisés. Ces nouveaux inhibiteurs de checkpoint immunitaire ont montré un net bénéfice sur la survie globale chez les patients atteints de mélanome avancés faisant aujourd’hui de l’ipilimumab une immunothérapie de deuxième intention en monothérapie. Ces deux anticorps anti-PD1 ont actuellement l’AMM en France pour le traitement des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique, quel que soit son statut mutationnel vis-à-vis de BRAF. Dans un essai de phase 3 ouvert et contrôlé (CheckMate 037), 272 patients étaient randomisés dans le bras nivolumab et 133 dans le bras chimiothérapie selon le choix de l’investigateur. Dans cette étude, le taux de réponse objective dans le bras nivolumab était de 31,7 % contre 10,6 % dans le bras chimiothérapie.
Un profil de réponse similaire est observé pour le nivolumab et le pembrolizumab avec un bénéfice en termes de survie sans progression, de survie globale, des réponses parfois tardives (comme observées avec l’anti-CTLA4, ipilimumab) et un effet plateau traduisant la durabilité des réponses. De plus, des données rassurantes d’actualisation de survie sous anti-PD1 ont été rapportées à l’ASCO en 2016. La médiane de survie globale des 655 patients sous pembrolizumab atteignait 24,4 mois (20,2‑29,0) et 32,2 mois (27,2-NR) chez les patients naïfs de traitement antérieur.
L’association anti-CTLA4 et anti-PD1 a montré des résultats spectaculaires dans un large essai de phase 3 publié en 2015. 945 patients atteints de mélanome avancé, naïfs de traitement, étaient randomisés dans 3 bras de traitement : nivolumab seul, association nivolumab + ipilimumab, ipilimumab seul. La survie sans progression médiane était de 11,5 mois dans le bras combinaison versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (p < 0,001) et de 6,9 mois dans le groupe nivolumab seul (p < 0,001 versus ipilimumab seul). La survie sans progression était significativement plus élevée dans les groupes nivolumab et combinaison que dans le groupe ipilimumab. Il était observé plus de réponses complètes dans le groupe combinaison (11,5 %) que dans les groupes nivolumab (8,9 %) et ipilimumab (2,2 %).
Enfin, les chimiothérapies (Déticène, Muphoran, Temodal…) ne sont actuellement pas le traitement de première intention en raison de leur faible taux de réponse (environ 15 %) sans amélioration de la survie globale des patients.
Service de dermatologie, hôpital Saint-Louis (Paris)
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