« La biologie moléculaire a permis de caractériser de façon quasi complète les hémopathies myéloïdes en identifiant de nombreuses mutations somatiques pathogéniques. De façon inattendue et assez paradoxale, ces techniques ont récemment permis de mettre en évidence ces mêmes mutations dans le sang périphérique de populations indemnes de toutes hémopathies, explique le Dr Jean-Baptiste Micol, hématologue à l'Institut Gustave Roussy. Ce qu’on a appelé l’« hématopoïèse clonale de signification indéterminée » ou CHIP (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential). Cette découverte marque un changement de dogme, car ces cellules qui ont acquis une ou plusieurs mutations sur des oncogènes gardent un fonctionnement somme toute normal, sans signe de malignité ».
La CHIP se définit par la présence d’une ou plusieurs mutations habituellement associées aux pathologies hématologiques avec un seuil de détection (ou fréquence allélique) à 2 % des cellules du sujet dans le sang périphérique et sans pathologie hématologique ou autre maladie clonale.
Des états préleucémiques à la maladie cardiovasculaire
Les premières études ont montré que certaines CHIP pourraient être prédictives de la survenue d’hémopathies malignes myéloïdes ou lymphoïdes (surrisque de 0,5 à 1 % par an), en particulier lorsque les mutations concernent des facteurs de transcription, de signalisation cellulaire ou de réparation de l’ADN comme RUNX1, IDH ou TP53, le risque étant d’autant plus important que leur fréquence allélique est élevée.
« La majorité des CHIP identifiées portent sur d’autres facteurs épigénétiques qui semblent moins associés à un risque de leucémies, mais dont certaines comme DNMT3A, TET2 ou JAK2 seraient plutôt impliquées dans un surrisque de maladies cardiovasculaires (CV) », commente l’hématologue. Les premières publications ont amené à développer tout un pan de recherche dans le domaine CV. On a ainsi retrouvé chez des patients atteints de coronaropathie athéromateuse un plus grand pourcentage de ces CHIP. Selon une étude de 2017, la présence d’une hématopoïèse clonale multiplierait par 2 le risque de coronaropathie et par 2,5 celui d’AVC.
L’hypothèse est que l’hématopoïèse monoclonale provoquerait une inflammation chronique (on a montré que TET2 en particulier est impliqué dans l’inflammation et que les CHIP liées à des mutations de TET2 sont associées à une augmentation de l’expression de l'IL-1b et d’une athérosclérose accélérée dans les modèles murins). Ce que confirme une analyse exploratoire de l’étude CANTOS, qui avait montré le bénéfice apporté par un anti-IL-1, le canakinumab, sur la réduction des évènements CV en prévention secondaire chez des patients ayant une élévation de la CRP. Sur près de 4 000 patients, plus de 8,8 % étaient CHIP +, avec plus de mutations de TET2 que dans les populations à CRP normale, apportant ainsi des arguments en faveur du surrisque CV des personnes CHIP+. CANTOS montrait aussi que la réduction des complications CV par le canakinumab était nettement supérieure chez les porteurs de TET2 (64 % vs 15 % dans la cohorte globale).
Les CHIP pourraient aussi être impliquées dans la BPCO ou certaines pathologies auto-immunes
Des CHIP sous influence
Les CHIP augmentent avec l’âge, puisqu’on retrouve une ou des mutations CHIP ou Age-related clonal hematopoiesis (ARCH) chez plus de 10 % de la population de plus de 65 ans, vraisemblablement en partie du fait d’un déficit lié au vieillissement des systèmes de contrôle.
La chimiothérapie ou la radiothérapie pour tumeurs solides favorisent l’émergence de clones de cellules mutées. D’autres facteurs extrinsèques (comme le tabagisme, les pesticides…) sont plus complexes à mettre en évidence.
Des applications cliniques à l’étude
Toute la problématique est maintenant de passer de la recherche à la pratique. Il n’est actuellement pas question de screener la population générale à la recherche d’un surrisque lié aux CHIP. Des perspectives éventuelles s’ouvrent cependant dans certaines populations particulièrement exposées, comme les personnes traitées par chimio- ou radiothérapie, ou celles ayant fait un infarctus du myocarde, soit pour limiter l’expansion clonale, soit pour une action préventive ciblée.
Ce concept d’hématopoïèse clonale suscite un véritable engouement, pour mieux comprendre les cofacteurs qui peuvent favoriser leur développement et trouver des leviers d’action.
D’après un entretien avec le Dr Jean-Baptiste Micol, hématologie clinique, Institut Gustave Roussy
Danlos F-X, Papo M, Micol J-B. L’hématopoïèse clonale : un concept émergent à la croisée des spécialités. La Revue de médecine interne 2019;40:684–92
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