Comment faire pour que la révolution thérapeutique des inhibiteurs de checkpoint ne concerne pas qu’une minorité de patients répondeurs ? Des chercheurs du Centre de recherche de cancérologie de Lyon (CRCL-INSERM/CNRS/université Claude Bernard Lyon 1/centre Léon Bérard), du centre Léon Bérard et de Gustave Roussy suggèrent une piste innovante et prometteuse avec l’utilisation surprenante d’un vaccin contre la gastro-entérite aiguë afin de débloquer la résistance à l’immunothérapie.
Dans « Science Translational Medicine », l’équipe dirigée par le Pr Aurélien Marabelle de l’Institut Gustave Roussy, à Villejuif, montre non seulement que les vaccins anti-rotavirus ont des propriétés oncolytiques in vitro, mais aussi que leur association à une immunothérapie (anti-PDL1 ou anti-CTLA-4) provoque une puissante réponse immunitaire in vivo localement et à distance (1).
« L’idée est d’injecter du vaccin dans la tumeur pour déclencher des réactions locales d’inflammation, explique Sandrine Valsesia-Wittmann, chercheur au CRCL. Les bactéries ou les virus portent en effet des signaux de danger qui sont reconnus par les cellules de l’immunité. L’inflammation locale réveille le système immunitaire, entraînant une réponse innée puis une réponse adaptative à quelques jours de décalage. L’effet est local mais aussi à distance via une immunité mémoire ».
Tout d’abord, les chercheurs ont testé in vitro 14 vaccins différents disponibles commercialement et connus pour leur capacité à stimuler ces récepteurs de l’immunité innée. Parmi ce panel, les chercheurs ont constaté de façon inattendue que ceux contre le rotavirus (Rotateq, Rotarix) possédaient la capacité d’infecter et de tuer les cellules cancéreuses plutôt que les cellules normales, c’est-à-dire à induire le phénomène de mort immunogénique.
Effet impressionnant
Ensuite, les scientifiques ont testé les vaccins dans des modèles murins de neuroblastomes. « Notre équipe de recherche s’est intéressée à des tumeurs pédiatriques telles que les neuroblastomes, cancers agressifs qui ne répondent pas aux immunothérapies existantes commes les anti-PD(L)1 et anti-CTLA4 », explique le Pr Aurélien Marabelle.
Chez les rongeurs, après l’injection directement dans les tumeurs, certaines diminuaient. Et lorsque l’injection intratumorale était associée à une immunothérapie, anti-PD(L)1 ou CTLA4, toutes disparaissaient, y compris les métastases.
Comme l’explique Sandrine Valsesia-Wittmann, ces résultats encouragent à développer « des stratégies d’immunisation intra-tumorale pour des cancers réfractaires à l’immunothérapie, en particulier en cancérologie pédiatrique mais aussi chez l’adulte ». Les premiers candidats à ce type d’approche dans les essais cliniques pourraient être les patients ayant un mélanome de stade IV réfractaire à l’immunothérapie, les inhibiteurs de checkpoint ayant révolutionné la prise en charge de ces cancers cutanés.
(1) T Shekarian et al. Sci. Transl. Med. 11, eaat5025, 2019
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