LE CYTOADÉNOCARCINOME séreux représente plus de 50% des formes histologiques du cancer épithélial de l’ovaire, et il est, en très grande majorité, diagnostiqué aux stades II-IV (classification FIGO), c’est-à-dire quand la survie à 5 ans est de l’ordre de 9 à 34%. Le HGSOC (pour high-grade serous ovarian carcinoma) se distingue des tumeurs de grade inférieur (type I) par son association à des mutations somatiques portant sur les gènes TP53 et BRCA1 et BRCA2. De plus, alors que les tumeurs de type I se développent, comme on le pense, à partir des cellules épithéliales superficielles ovariennes, le HGSOC semble, quant à lui, prendre son origine au niveau des cellules épithéliales sécrétoires des trompes de Fallope (FTSEC), une hypothèse qui s’appuie sur la découverte d’une signature «p53» au niveau des trompes des femmes prédisposées à cette tumeur.
Transformation des cellules épithéliales sécrétoires.
On n’a cependant jamais encore démontré la possibilité de transformation des cellules épithéliales sécrétoires des trompes de Fallope en cellules cancéreuses de HGSOC. C’est ce à quoi se sont employés les chercheurs de Boston. Après avoir d’abord rendu immortelles (par la technique standard de Hahn et coll.) des cellules FTSEC isolées à partir d’échantillons normaux de trompes humaines, ils ont ensuite réussi à obtenir une transformation maligne de ces cellules au moyen de l’activation de l’oncogène H-Ras. Mais comme les mutations de ce gène ne sont pas observées dans le HGSOC, les auteurs ont employé un proto-oncogène, c-Myc, dont le locus est communément amplifié dans cette tumeur. La lignée cellulaire ainsi obtenue, FT33-TAg-Myc, possède un degré de multiplication comparable à celui d’une lignée de carcinome ovarien hautement proliférative (OVCAR-8).
Tumeurs séreuses de haut grade.
Afin de parfaire leur modèle, ils ont substitué à l’oncogène viral des équivalents génétiques non-viraux (sh-p53, qui cible le p53, et une forme mutante de kinase 4, R24C) et constaté qu’ils pouvaient à nouveau obtenir la transformation maligne des cellules FTSEC en tumeurs séreuses de haut grade. L’équipe de Ronny Drapkin a enfin testé les propriétés de ce modèle chez l’animal en injectant (par voie intra-péritonéale) les lignées cellulaires immortelles et transformées à des souris NSG (n=4). Deux des rongeurs ont développé, en 147 jours, des tumeurs comparables, sur le plan histologique, immunologique et génomique, au HGSOC humain, avec un envahissement d’organes (pancréas, foie) où s’observent couramment des métastases de la tumeur humaine.
Les chercheurs de Boston démontrent ainsi que des cellules épithéliales sécrétoires de trompes normales peuvent subir une transformation maligne en présence d’oncogènes non-viraux, donnant naissance à des tumeurs très proches du HGSOC, ce qui apporte la preuve que ce cancer peut avoir une origine en dehors de l’épithélium ovarien. Le modèle expérimental qu’ils ont élaboré va, en outre, permettre d’étudier le mécanisme de formation du carcinome séreux de l’ovaire en précisant le rôle d’autres mutations génétiques associées à ce cancer, en particulier celles des oncogènes BRCA1/2.
Karst A.M. , Levanon K. et Drapkin R. Modeling high-grade serous ovarian carcinogenesis from the fallopian tube. Proc Ntl Acad Sci USA (2011), publié en ligne.
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