La plus fréquente des cardiopathies génétiques, la CMH, se caractérise par une hypercontractilité du muscle cardiaque. Elle touche une personne sur 500, ce qui à l’échelle de la planète représente une population de malades considérable. Dans deux tiers des cas environ, il s’agit d’une forme obstructive, au cours de laquelle l’épaississement de la paroi ventriculaire aboutit à une obstruction de l’éjection ventriculaire. Il n’y avait jusqu’alors pas de traitement de la cause, uniquement des traitements symptomatiques : bêta-bloquants, inhibiteurs calciques, ou des approches plus invasives (alcoolisation septale ou chirurgie). D’où l’intérêt majeur des résultats de l’étude pivot EXPLORER-HCM, qui viennent d’être présentés lors du congrès virtuel de la Société européenne de cardiologie (ESC) et publiés simultanément dans le Lancet (1).
Une action sur les ponts actine-myosine
Cette étude de phase 3, la plus large jamais réalisée dans cette pathologie, a évalué en double aveugle versus placebo les bénéfices du mavacamten, premier représentant d’une nouvelle classe thérapeutique, les inhibiteurs de la myosine cardiaque. Il agit donc directement sur la cause de la CMH, en réduisant la formation excessive de ponts actine-myosine et par là même la contractilité.
Dans cette étude, 251 patients avec une CMH obstructive et symptomatique (classe II ou III de la NYHA et un gradient de plus de 50 mm Hg) ont été inclus par 68 sites de 13 pays. Ils ont été randomisés pour recevoir pendant 30 semaines du mavacamten ou un placebo, avec une possibilité d’ajustement de la dose en fonction de divers paramètres. À l’inclusion, 92 % des patients étaient sous monothérapie, 75 % sous bêtabloquant et 17 % sous inhibiteur calcique.
Amélioration très nette du critère fonctionnel composite
L’évaluation a été faite sur un critère fonctionnel composite : amélioration ≥ 1,5 ml/kg/min du pic de VO2 et réduction ≥ 1 du score NYHA ou amélioration ≥ 3,0 ml/kg/min du pic de VO2 sans aggravation du score NYHA. D’autres paramètres, tels que la gravité des symptômes, la qualité de vie, les modifications échographiques ou encore les biomarqueurs circulants (NT-proBNP et Troponine-US) ont été évalués (critères secondaires).
Les résultats sont très nets, puisque 36,6 % des patients sous mavacamten ont atteint le critère primaire d’évaluation comparativement à 17,2 % de ceux sous placebo (p = 0,0005). La moitié des patients sous traitement actif sont devenus asymptomatiques, comparativement à 21 % de ceux sous placebo. Deux fois plus de patients traités activement se sont améliorés d’au moins une classe de la NYHA (p < 0,0001). De plus, les scores de qualité vie ont significativement augmenté (p < 0,001), et les biomarqueurs ont diminué. Comme l’a résumé le Pr Iacopo Olivotto lors de la présentation des résultats, « globalement, les patients ayant bénéficié du mavacamten avaient une plus grande amélioration de l’obstruction, faisaient plus d’exercice physique, étaient moins symptomatiques et se sentaient mieux ».
La tolérance a été bonne, avec un taux d’effets secondaires sévères (cardiaques ou non) comparable dans les deux groupes.
Le mavacamten a ainsi démontré ses bénéfices sur tous les critères d’évaluation, tant primaires que secondaires. Un formidable espoir donc, dans une pathologie fréquente et néanmoins quasi-orpheline.
D'après la présentation du Pr Iacopo Olivotto (Italie) lors du congrès virtuel de l'ESC.
(1)The Lancet, 29 aout 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31792-X
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