Ces dernières années ont été marquées par le développement de deux grandes voies thérapeutiques : les thérapies dites ciblées et l’immunothérapie.
Les thérapies dites ciblées visent à bloquer une voie clé de la prolifération mélanocytaire, celle des MAP kinases, et ne s’adressent qu’aux patients mutés BRAF, qui représentent 40 % des mélanomes. Les deux types d’inhibiteurs aujourd’hui disponibles, les anti-BRAF et les anti-MEK, peuvent être combinés ce qui permet d’induire moins de résistances et de réduire la toxicité, comparativement à l’utilisation d’un de ces inhibiteurs seuls. « Avec ces combinaisons, la survie à 3 ans est de l’ordre de 40 %, ce qui constitue une avancée majeure si on se réfère au moins de 10 % avec la chimiothérapie utilisée il y a seulement 6 ou 7 ans », indique le Pr Jean-Jacques Grob.
L’immunothérapie s’adresse potentiellement à tous les patients. Elle se fonde sur l’utilisation d’anticorps qui bloquent des freins sur la réponse immunitaire, qui peut alors pleinement s’exprimer. Les anti-CTLA4, qui ont ouvert la voie de l’immunothérapie dans les cancers métastatiques, ont donné des résultats relativement modestes au prix d’une toxicité élevée. Les anti-PD1, anticorps de deuxième génération, sont plus rapidement efficaces et globalement beaucoup moins toxiques que les anti-CTLA4 et s’accompagnent d’une survie du même ordre que les thérapies ciblées, d’environ 40 % à 3 ans.
Grandes disparités
« Les données récentes montrent que ces chiffres globaux cachent toutefois de grandes disparités, car la survie à 3 ans dépend de nombreux facteurs tels que le taux de lactate déshydrogénase (LDH), très bon marqueur de l’agressivité tumorale, la masse tumorale ou encore le nombre de métastases, indique le Pr Grob. Ainsi, chez les patients traités par combinaison BRAF + MEK-inhibiteurs, quasiment aucun de ceux cumulant les facteurs péjoratifs n’est indemne de maladie à 2 ans, alors que la survie sans récidive à 2 ans est de l’ordre de 50 % dans le groupe de patients avec le profil le plus favorable. On a des résultats du même type chez les patients traités par immunothérapie anti-PD1. Il n’y a donc pas un seul type de mélanome métastatique, mais des maladies différentes et quel que soit le traitement, il est plus efficace dans les maladies les moins agressives ».
Des combinaisons ou des séquences d’immunothérapie ou de thérapies ciblées et immunothérapie selon des schémas de plus en plus complexes sont aujourd’hui évaluées et beaucoup d’essais sont en cours. Leur rationnel se fonde sur des données expérimentales translationnelles mais aussi sur les profils qui ont été attribués aux deux stratégies de traitement. « Schématiquement, les inhibiteurs de BRAF et de MEK sont des traitements très incisifs auxquels tous les patients mutés répondent vite et fort, mais parfois de façon très courte. À l’inverse, il y a moins de répondeurs à l’immunothérapie, mais les réponses sont plus stables », rappelle le Pr Grob. Les premiers résultats de phase 1 sont disponibles, mais ces combinaisons se heurtent au double problème de la toxicité qui peut être additionnelle voire multiplicative, et de leur coût élevé. « Ces données économiques posent la question de l’interruption de l’immunothérapie, qui à la lumière de l’expérience clinique, mais pas d’essais randomisés, pourrait être envisageable chez certains patients qui ont vécu un véritable “reset immunologique” », précise le Pr Grob.
Une autre question pratique est celle du choix du traitement initial chez les patients mutés BRAF. En l’absence de données issues d’essais en face-à-face, faut-il préférer une immunothérapie ou une thérapie ciblée ? « Pour l’instant, de façon intuitive et non pas basée sur des études, c’est la cinétique de la maladie qui nous guide, rapporte le Pr Grob. La tendance dans les tumeurs évoluant vite est de faire appel au traitement le plus incisif, en l’occurrence un inhibiteur de BRAF ou de MEK chez les patients avec mutations BRAF ».
« Les recherches se poursuivent afin de proposer des solutions aux 60 % patients qui ne bénéficient pas de ces progrès à long terme, à ceux, nombreux, qui ont des métastases cérébrales et qui ont été quasi tous exclus des essais ainsi qu’aux sujets qui ont d’autres mutations, comme la mutation NRAS », indique le Pr Grob. Des thérapies ciblées avec des inhibiteurs de MEK donnent des résultats mitigés dans les mutations NRAS.
Un profil d’orientation
Par ailleurs, la recherche d’un vrai marqueur prédictif permettant de dire quel traitement faire à quel patient, afin d’éviter toxicité et coût inutiles suscite de nombreux travaux. « Il n’y aura vraisemblablement jamais un marqueur unique, mais un modèle multivariable qui donnera un profil d’orientation, souligne le Pr Grob. Des premiers modèles sont déjà publiés mais ils ne font pas encore partie de la routine ».
Enfin, différents essais cliniques évaluent la place dans les phases plus précoces de la maladie, en traitement adjuvant, de ces nouvelles molécules validées à un stade évolué. Les résultats du premier essai commencé dans les mélanomes avec métastases régionales (ganglionnaires) macro-ou microscopiques il y a quelques années confirment l’efficacité de l’ipilimumab, avec une survie à 5 ans qui passe de 54 % à 65 %. Les résultats d’essais évaluant des molécules plus récentes et moins toxiques sont attendus.
« La recherche dans le mélanome est donc encore dans une phase très productive, mais nous nous heurtons de plus en plus au problème du coût de ces traitements », conclut le Pr Jean-Jacques Grob.
D’après un entretien avec le Pr Jean-Jacques Grob, service de dermatologie et cancérologie cutanée, hôpital de la Timone, Aix-Marseille Université, Marseille.
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