Deux modes d’action

LES ANALOGUES du GLP-1 (glucagon like peptide-1) et les inhibiteurs de la DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4) sont les dernières molécules mises à disposition dans le traitement du diabète de type 2 (DT2). Le GLP-1 est une hormone sécrétée par le tube digestif, notamment par les cellules L de l’iléon, qui stimule la sécrétion d’insuline en cas de glycémie trop élevée, inhibe la sécrétion du glucagon, ralentit la vidange gastrique et augmente la satiété. Son action est très courte car il est inhibé très rapidement par la DPP-4.

Une offre qui s’étoffe.

Trois inhibiteurs de DPP-4 sont commercialisées en France à l’heure actuelle : la sitagliptine, la vildagliptine et la saxagliptine. L’alogliptine est une nouvelle molécule développée par Takeda qui a obtenu son AMM dans plusieurs pays et qui sera probablement commercialisée en France dans les prochains mois. L’inagliptine, qui a la particularité d’avoir un métabolisme uniquement biliaire et qui peut donc être utilisée chez l’insuffisant rénal, quel que soit le niveau de clairance, ne sera pas a priori mise sur le marché en France pour des raisons de coût. « Ces molécules sont intéressantes à plus d’un titre, souligne le Pr Bertrand Cariou (Nantes), particulièrement parce qu’elles stimulent la sécrétion d’insuline uniquement en réponse à une hypoglycémie. Leur effet sur l’insulinosécrétion est donc glucose-dépendant, sans risque d’hypoglycémie, contrairement aux sulfamides hypoglycémiants. C’est une "molécule intelligente". »

Quant aux analogues du GLP-1, il s’agit des d’injectables : l’exenatide (Byetta) à demi-vie courte qui nécessite deux injections par jour (« voire trois en pratique », note le Pr Carriou) et le liraglutide (Victoza) à demi-vie longue (une injection par jour). Sanofi est en attente de la commission de transparence pour le lixisénatide (Lyxumia) dont la demi-vie sera à mi-chemin entre les deux premiers et qui sera administrée en deux injections par jour. Les formes hebdomadaires (1 injection par semaine) sont en développement, plusieurs laboratoires sont concernés.

Histoire de demi-vie.

«La nouveauté, explique le Pr Cariou, est de différencier les analogues du GLP-1 à demi-vie courte et à demi-vie longue voire très longue (formes hebdomadaires attendues). Ceux à longue durée d’action sont et seront surtout actifs sur la glycémie à jeun. Ce que Sanofi cherche à développer, c’est l’association de son analogue GLP-1 avec l’insuline. Par exemple, une injection de glargine afin de contrôler la glycémie à jeun et de lixisénatide sur le repas le plus hyperglycémiant pour contrôler la glycémie post-prandiale et pour avoir les bénéfices associés des analogues du GLP-1, dont la perte de poids ».

D’après un entretien avec le Pr Bertrand Cariou, clinique d’endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition, CHU, Nantes.