La maladie de Cuhing constitue un hypercortisolisme lié à un adénome hypophysaire sécréteur de corticotrophine. Cette maladie est associée à : une obésité centrale, une ostéoporose, une HTA, une insulinorésistance, une intolérance au glucose, un diabète, une dyslipidémie, des maladies cardiovasculaires et une mortalité acrue.
La chirurgie trans-sphénoïdale est le traitement de première intention chez la majorité des patients, avec des taux de rémission de 65 à 90 % quand l’intervention est pratiquée par un expert de ce type de chirirgie. Cela dit, les définitions de la rémission varient et des rechutes surviennent chez environ 30 % des patients. Les options de seconde ligne comprennent la réintervention, la radiothérapie, la surrénalectomie bilatérale et le traitement médical. Or les traitements médicaux n’ont pas été évalués dans de grands essais prospectifs randomisés.
Les adénomes corticotrophiques expriment des récepteurs à la somatostatine, surtout le sous-type 5. On sait que l’activation de ce sous-type inhibe la sécrétion de corticotrophine, ce qui en fait une cible thérapeutique dans la maladie de Cushing.
Le pasireotide (SOM230) est un analogue de la somatostatine qui cible cinq récepteurs de la somatostatine, l’affinité la plus forte étant pour le sous-type 5. Après une étude « preuve de cloncept » concluante (J Clin Endocrinol Metab », 2009), le pasireotide a fait l’objet d’une étude de phase III en double aveugle, dont les résultats sont publiés dans le « New England Journal of Medicine ».
Deux fois par jour, en sous-cutané.
Ce travail émanant du « Pasireotide B2305 Study Group » (Annamaria Colao et coll.) a inclus 162 adultes atteints d’une maladie de Cushing et ayant un cortisol urinaire libre à au moins 1,5 fois la limite supérieure de la normale. De façon randomisée, ces patients sont reçu deux fois par jour, par voie sous-cutanée, le pasireotide soit à la dose de 600 µg (82 patients) soit à la dose de 900 µg (80 patients). Les patients dont le cortisol libre urinaire ne dépassait pas deux fois la limite supérieure de la normale et n’excédait pas le taux initial à trois mois continuaient à recevoir leur dose. Tous les autres ont reçu 300 µg de plus deux fois par jour.
Le critère principal était un cortisol libre urinaire inférieur ou égal à la limite supérieure de la normale à six mois, sans accroisement de la dose. Le traitement a été poursuivi en ouvert pendant douze mois.
Les résultats sont les suivants :
- 12 des 82 patients du groupe 600 µg et 21 des 80 patients du groupe 900 µg ont atteint le critère primaire ;
- le cortisol libre urinaire a diminué d’environ 50 % au deuxième mois et est resté stable dans les deux groupes ;
- un taux normal de cortisol libre urinaire a été obtenu plus souvent chez les patients dont les taux initiaux ne dépassaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale que chez les patients ayant des valeurs plus élevées ;
- le cortisol salivaire et sérique et les taux de corticotrophines ont diminué et les signes cliniques et les symptômes de la maladie de Cushing ont diminué ;
- la pasireotide a été associé à des effets adverses liés à une hyperglycémie chez 118 des 162 patients ; d’autres effets secondaires étaient semblables à ceux rencontrés avec les autres analogues de la somatostatine ; malgré des baisses des taux de cortisol, les niveaux de la glycémie et de l’hémoglobine glyquée ont augmenté rapidement après l’instauration du traitement puis se sont stabiisés ; un traitement destiné à faire baisser la glycémie a été donné à 74 des 162 patients.
« La baisse significative des taux de cortisol chez les patients ayant un syndrome de Cushing et recevant le pasireotide supporte son utilisation potentielle comme traitement ciblé de l’adénome hypophysaire sécréteur de corticotrophine », concluent les auteurs.
New England Journal of Medicine du 8 mars 2012, pp. 914-924.
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