Quel est le lien ?

Un total de 96 femmes avec un diabète de type 2 (DT2), qui ont eu un prélèvement de foie lors de la chirurgie, ont été comparés à 96 femmes normoglycémiques appariées pour l'âge et l'IMC. Une analyse du méthylome et du transcriptome a été réalisée.

La comparaison du méthylome des femmes DT2 par rapport aux femmes non-diabétiques a révélé une seule différence de méthylation de l'ADN correspondant au site du gène de PDGFA, qui est un marqueur de fibrose. Il existait une hypométhylation sur ce site chez les diabétiques par rapport aux femmes non-diabétiques. L'hypométhylation était associée à l'hyperinsulinémie et à la présence d'une stéato-hépatite ou NASH à la biopsie. De plus, l'augmentation de l'expression du gène de PDGFA étudiée par RT-PCR était corrélée au degré de fibrose hépatique. Cette association a été répliquée sur d'autres échantillons de populations différentes. En parallèle, une approche de randomisation mendélienne a confirmé un lien direct entre l'insulinémie à jeun et l'hypométhylation de PDGFA. Dans des hépatocytes humains en culture, l'incubation avec des fortes concentrations d'insuline a induit une réduction de la méthylation sur le site de PDGFA avec une augmentation de l'expression de l'ARNm de PDGFA et de sa protéine. L'adjonction d'anticorps anti PDGFA sur les hépatocytes en culture améliorait la voie de signalisation de l'insuline, suggérant un effet autocrine négatif de PDGFA sur la signalisation de l'insuline dans l'hépatocyte.

Ces données très élégantes obtenues chez l'humain dévoient un nouveau mécanisme biologique reliant l'hyperinsulinémie chronique à l'insulinorésistance hépatique, à la NASH et à la fibrose hépatique.

D'après la communication de A Abderrahmani (abstract 136)