Risque d’amputation : pas encore de verdict pour les iSGLT2

Depuis la publication des essais Canvas et Canvas-R, qui évaluaient les effets cardiovasculaires et rénaux de la canagliflozine, le surrisque d’amputation avec les médicaments de la classe des iSGLT2 fait débat. Malgré tout, leurs effets favorables prouvés sur les maladies cardiovasculaires font qu’ils sont préférentiellement prescrits aux diabétiques présentant un risque accru d’athérosclérose et d’artériopathie périphérique… donc aussi d’amputation des membres inférieurs. Existe-t-il un risque lié à la canagliflozine, ou s’agit-il d’un effet de la classe des iSGLT2, et quelle balance bénéfices-risques retenir pour ces médicaments ?

Une étude de cohorte rétrospective de vétérans Américains (données nationales de la Veterans health administration), sur des sujets d’âge médian 69 ans, d’HbA1c moyenne de 8,4 [7,5-9,4] %, et dont la durée médiane du diabète était de 10,1 [6,6-14,6] ans apporte sa pierre au débat (1). Elle relève un risque d’événement chirurgical lié à l’artériopathie périphérique (critère composite associant stent aux MI, chirurgie vasculaire ou amputation) augmenté de 18 % (HR = 1,18 [1,08-1,29]), chez les utilisateurs d’iSGLT2 (n = 76 072), par rapport aux utilisateurs de gliptines, les iDPP4 (n = 75,833), classe considérée comme neutre sur l’évolution des maladies cardiovasculaires. Dans le détail, il y a eu respectivement 874 vs 780 événements, soit 11,2 [10,5-11,9] vs 10,0 [9,4-10,6] évènements pour 1 000 personnes-années. Le suivi durant 360 jours après la fin de l’utilisation d’iSGLT2 trouve encore un HR à 1,16 [1,06-1,26].

Trop tôt pour conclure

Mais ces résultats de l’étude doivent être interprétés avec prudence : dans l’éditorial qui accompagne la publication (2), les auteurs considèrent que les résultats peuvent avoir été biaisés par plusieurs facteurs confondants : la prévalence d’insuffisance cardiaque était plus élevée chez les initiateurs de iSGLT2, vs ceux sous iDPP4i ; la gravité précise des maladies cardiovasculaires n’a pas été mesurée ; les autres facteurs de risque de maladies cardiovasculaires l’ont été de manière dichotomique (oui/non), sans spécifier leur gravité ; la charge des comorbidités entre les groupes de traitement a pu ne pas être entièrement équilibrée ; et les indications de prescription des iSGLT2, du fait des plus hauts risques de maladies cardiovasculaires, ont pu influencer les résultats et rendre difficile l’interprétation causale de leurs effets sur ce risque vasculaire périphérique.

Au vu de ces données, la culpabilité de ces médicaments reste en suspens… et le clinicien décisionnaire ! En attendant des travaux supplémentaires, qui restent nécessaires pour évaluer l’utilisation des iSGLT2 dans des populations présentant un haut risque d’AOMI.

(1) Griffin KE et al. Use of iSGLT2 Versus DPP4i as an Add-on Therapy and the Risk of PAD-Related Surgical Events (Amputation, Stent Placement, or Vascular Surgery) : A CohortStudy in Veterans With Diabetes. Diabetes Care. 2025 Mar 1;48(3):361-370
(2) Pan M, Stürmer T. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Lower-Extremity Amputation : Is the Guilty Verdict Valid? Diabetes Care. 2025 Mar 1;48(3):338-340. doi : 10.2337/dci24-0101