Chez la souris, un greffon hépatique toléré sans immunosuppresseurs

SI LE SUCCÈS rencontré chez l’animal par une équipe américaine se confirme un jour chez l’homme, une révolution se fera en matière de greffe d’organe. Zhaoli Sun et coll. (Université Johns Hopkins, Baltimore) ont réussi conserver en vie et sans immunosuppresseurs des souris sur lesquelles ils avaient greffé un foie. Le principe de cette technique riche d’espoirs est la stimulation des cellules souches médullaires, par une molécule existante, le plerixafor.

Le concept de cette expérimentation s’est fondé sur un constat : après une transplantation (cœur, foie, rein…) un petit nombre de cellules souches du donneur colonisent le greffon. L’équipe s’est donc demandée si en favorisant la repopulation de l’organe greffé, il ne deviendrait pas possible de lui faire acquérir, en grande majorité, le phénotype du receveur. Ce qui favoriserait la survie du greffon sans qu’il ne fasse l’objet d’un rejet, permettant l’arrêt de l’immunosuppression.

Survécu plus de 180 jours.

Les chercheurs ont prélevé le foie de souris, dites dark agouti, et en ont transplanté une partie à d’autres souris, dites Lewis, qui rejettent fortement les greffons hépatiques (un peu comme l’humain). Ils les ont séparées en trois groupes, l’un sous l’association tacrolimus (à faible dose) + plerixafor, chacun des deux autres sous l’une des deux molécules. Le traitement durait 7 jours. Les résultats sont sans appel. Douze des 13 rongeurs sous association thérapeutique ont survécu plus de 180 jours, alors que les autres ont fait un rejet au bout de 12 jours.

La dose de tacrolimus n’était que du dixième de la posologie normale. L’objectif était qu’un processus de rejet modéré se mette en place, insuffisant pour rejeter le greffon. Cette réaction perçue comme un signal de lésion hépatique créerait un afflux de cellules souches afin de restaurer le greffon en souffrance. Ce rejet modéré empêche aussi le fragment hépatique de s’autorégénérer, ce qui laisse la place nette pour une régénération à partir des cellules souches du receveur.

Au bout de trois mois, le greffon était totalement colonisé par des cellules hépatiques du receveur. Chez certains rongeurs ayant reçu un foie entier, le processus de colonisation a pris un an.

Si le mécanisme qui provoque l’afflux de cellules souches dans le foie greffé est connu, celui de la différenciation des cellules souches en hépatocytes l’est bien moins. L’équipe ajoute que ces cellules souches semblent moduler la réponse immunitaire en augmentant le nombre des celles T régulatrices, ce qui diminuerait les risque de rejet.

Même si le plerixafor est autorisé chez l’humain, comme adjuvant au cours des chimiothérapies, les auteurs sont conscients que le passage à l’homme pourra prendre plusieurs années, après une recherche animale plus avancée.

American Journal of Transplantation, vol 11, n°10, pp 2046-2056.