Cancer du pancréas : nouveau gène, nouvelle cible

La majorité (90 %) des cancers du pancréas sont des adénocarcinomes ductulaires (ADP), des tumeurs qui restent de très mauvais pronostic malgré les avancées dans leur caractérisation moléculaire.

Ces tumeurs sont attribuées à de fréquentes mutations somatiques dans les gènes Kras (plus de 90 %), Cdkn2a (plus de 90 %), Tp53 (70 %) et Smada4 (55 %) ; d’autres mutations somatiques plus rares ont été identifiées, toutefois leur importance reste incertaine.

Une équipe dirigée par David Tuveson (Université de Cambridge, Royaume-Uni), a cherché à identifier des gènes qui coopèrent avec Kras pour accélérer le développement et favoriser la progression du cancer.

Résultats : le gène le plus souvent muté était Usp9x (déubiquitinase liée à l’X), un gène non encore associé jusqu’ici au cancer du pancréas ou a d’autres carcinomes chez l’homme ou la souris ; Usp9x était en fait inactivé dans 50 % des tumeurs chez la souris.

La perte d’Usp9x accentue la transformation maligne et protège les cellules cancéreuses pancréatiques de la mort par apoptose.

Sur les tumeurs pancréatiques de 3 cohortes de patients (100 Australiens, 42 Américains, et 404 Allemands), les chercheurs ont constaté qu’une faible expression d’Usp9x est corrélée à une mauvaise survie après résection chirurgicale et à la charge métastatique.

Inactivation épigénétique.

Enfin, lorsque des lignées cellulaires humaines d’adénocarcinome ductulaire pancréatique sont traitées par un inhibiteur de méthylase d’ADN (5-aza-2-déoxycytidine) ou un inhibiteur d’histone désacétylase (trichostatine A), l’expression d’Usp9x s’élève modérément, ce qui indique que le gène Usp9x pourrait être inactivé par modifications épigénétiques in vivo.

« Le gène Usp9x est probablement épigénétiquement inactivé dans un sous-groupe de cancers du pancréas, ce qui explique pourquoi les précédents efforts de séquençage d’ADN n’ont pas identifié ce gène dans la carcinogenèse ; cela suggère que des modulateurs de l’épigénome actuellement disponibles en clinique pourraient offrir des thérapies bénéfiques chez de tels patients », notent les chercheurs.

Comme l’explique au « Quotidien » le Pr Tuveson, « nous avons découvert un nouveau gène, Usp9X, qui apparaît ralentir le développement du cancer pancréatique. Lorsque l’expression Usp9X est perdue, le cancer du pancréas progresse et métastase plus rapidement chez les patients. Le gène Usp9X est inactivé (ou réduit au silence) probablement par des modifications épigénomiques. Nous proposons que de tels changements épigénomiques sur le gène Usp9X pourraient être inversés en utilisant des médicaments spécifiques, de façon à "réactiver" le gène ».

Perez-Mancera et coll. « Nature » du 29 avril 2012.