Des pistes prometteuses

Un séquençage d’exome (partie codante du génome) a été conduit dans 10 cohortes regroupant 44 130 sujets adultes blancs, en utilisant de nouvelles puces incluant plus de 200 000 variants d’environ 18 000 gènes codant pour autant de protéines (1)… L’analyse des exomes a été comparée chez les sujets (86 % de femmes) ayant (8 781) ou non (35 349) des fractures par fragilité. Le phénotype fracture était obtenu par interrogatoire et confirmé dans la plupart des cohortes par revue des dossiers médicaux. Les résultats sont décevants car l’association la plus significative était observée avec des gènes de rôle physiologique inconnu ou éloigné de la biologie osseuse. Mais cela peut avoir l’intérêt d’ouvrir des pistes de recherche.

Ostéoporose précoce

L’équipe de Berlin a employé une approche totalement différente en cherchant à identifier des mutations ou des variants chez des patients ayant une ostéoporose à début précoce : moins de 50 ans chez les femmes, moins de 60 ans chez les hommes, moyenne des 50 sujets testés de 40 ans (2). Dans cette petite cohorte, les auteurs ont identifié près de 20 % de patients ayant des mutations touchant des gènes pertinents dans la physiologie osseuse comme LRP5, COL1, PLASTIN3, WNT1, avec parfois des mutations combinées. Quel est l’impact de ces résultats ? Les mutations sur des gènes comme LRP5 et WNT1 impliquent la voie Wnt dont on connaît l’importance en physiologie osseuse et que l’on pourra prochainement cibler. On peut donc imaginer le choix d’un médicament sur une base individuelle : en cas de mutation sur un gène de la voie Wnt, traitons par un anti-sclérostine ! Ce serait plus logique, et peut-être plus efficace que de donner un bisphosphonate alors que le patient a déjà une diminution du remodelage osseux. Le coût de ces tests de séquençage reste élevé mais pourrait devenir abordable pour une pratique quotidienne ciblée dans les années à venir.

OsteomiRs

Les micro-ARN (miRs) sont des séquences ARN de petite taille capable de se coupler (par reconnaissance des bases complémentaires) à des portions d’ARN messagers, bloquant ainsi leur traduction en protéine ou les orientant vers un processus de destruction. Ils sont ainsi capables de réguler l’expression des gènes et offrent des pistes thérapeutiques fascinantes et prometteuses d’après les données expérimentales existantes. Au surplus, il existe des arguments solides suggérant que certains miRs ont un rôle important dans la régulation du métabolisme et du remodelage osseux : on les appelle osteomiRs. Il est depuis peu possible de détecter les miRs et de les doser dans le sang et c’est précisément l’objet de l’étude pilote présentée ici. Dans une étude cas-témoins chez des sujets ayant ou non une fracture récente du col fémoral (7 patients par groupe), les auteurs ont cherché à identifier des miRs associés à la survenue d’une fracture (3). Ils ont analysé 192 miRs et en ont retenu 6 dont l’association était significative : 3 d’entre eux étaient surexprimés et 3 sous-exprimés chez les patients fracturés. Quatre de ces miRs étaient connus pour être des osteomiRs. Par exemple, miR-133b est connu pour réguler la fonction ostéoblastique par répression de la transcription du gène RUNX2 et est sous-exprimé chez les patients fracturés alors que miR-10a, connu pour cibler des inhibiteurs de l’ostéoformation était surexprimé. L’intérêt potentiel de ces miRs comme marqueurs du risque de fracture ostéoporotique était confirmé par les courbes sensibilité/spécificité (ROC). Il reste maintenant à tester ces miRs candidats dans de grandes cohortes de patients ostéoporotiques pour affirmer que leur dosage permet vraiment d’améliorer la prédiction du risque de fracture.