Le diagnostic moléculaire des ataxies cérébelleuses héréditaires est important afin de pouvoir proposer un conseil génétique précis et, dans certains cas, un traitement. Bien que l’utilité des analyses d’exome par séquençage haut débit (NGS) dans le diagnostic des ataxies semble être établie, les populations ciblées, le rendement diagnostique (18-46 %) et les techniques utilisées diffèrent d’une étude à l’autre (1-6). La nécessité d’un processus rigoureux d’analyse et de validation des données générées par NGS reste un gros défi.
Dans cette étude nous avons réalisé un séquençage de mini-exomes (4 800 gènes) à l’aide du kit Illumina Trusight One, en appliquant une stratégie associant d’abord l’analyse d’un panel ciblé d’environ 117 gènes d’ataxies et ensuite la possibilité d’étendre cette analyse aux autres gènes de maladies neurodégénératives disponibles dans ce kit.
Une mutation pathogénique dans 42 % des cas
Cette stratégie a été appliquée à 33 patients avec ataxie cérébelleuse de possible origine génétique ayant un âge de début inférieur à 50 ans (négatifs pour l’ataxie de Friedreich). Un processus rigoureux de validation des données a été réalisé en combinant les outils de prédiction bio-informatique, la corrélation avec le phénotype clinique et, si possible, l’analyse de la ségrégation familiale, l’étude des marqueurs biologiques et les analyses fonctionnelles.
Dans cette étude, 67 % des sujets avaient débuté leur maladie avant l’âge de 20 ans, 61 % étaient des cas sporadiques, et dans 85 % des cas l’ataxie était complexe. Une mutation pathogénique a été retrouvée dans 14/33 (42 %) des patients avec une implication majoritaire des gènes SETX (Ataxie avec apraxie oculomotrice de type 2, AOA2, 5 patients), NPC1 (Niemann Pick C, 2 patients), et PRKCG (SCA14, 2 patients). Cette approche a permis la détection de présentations atypiques de syndromes connus (Niemann Pick C, Ataxie Télangiectasie, SCA23) et mis en évidence l’implication de gènes plus rarement associés à une ataxie (HSD17B4, ERCC4). Quatre sujets indépendants (28,5 %) présentaient des mutations dans les gènes d’ataxies spinocérébelleuses dominantes : PRKCG (SCA14), PDYN (SCA23), et ATXN2 (SCA2). 21 % des patients présentaient des variants de signification inconnue et 33 % n’avaient aucun variant candidat.
Cette étude confirme l’intérêt diagnostique et clinique de l'analyse de mini-exomes pour les ataxies cérébelleuses : le rendement diagnostique de notre approche (42 %) est comparable aux analyses d’exome complet (21-46 %) [2-6] et supérieur à celui de l’étude avec exome ciblé (18 %) [1]. Bien que le rendement diagnostique soit plus élevé pour les patients avec une histoire familiale positive, surtout chez les patients avec un âge de début inférieur à 20 ans, aucune caractéristique systématiquement associée aux résultats négatifs ne permet de formuler des recommandations quant à la prescription du séquençage d’exome. Néanmoins, cette analyse devrait être proposée aux patients bien caractérisés et régulièrement suivis, car des analyses complémentaires (génétiques, cliniques et métaboliques) et une collaboration multidisciplinaire sont souvent nécessaires pour valider les résultats obtenus.
(1) Németh AH et al. Brain J Neurol. 2013;136(Pt10):3106-18
(2) Ohba C et al. Neurogenetics. 2013;14(3-4):225-32
(3) Sawyer SL et al. Hum Mutat. 2014;35(1):45-9
(4) Fogel BL et al. JAMA Neurol. 2014;71(10):1237-46
(5) Pyle A et al. Brain J Neurol. 2015;138(Pt 2):276-83
(6) Keogh MJ et al. J Neurol. 2015;262(8):1822-7
(*) CHU Montpellier
(**) Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris
(***) CHU Strasbourg
(****) CHU Bordeaux
(*****) CHU Toulouse
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