Un patient de 44 ans affecté d’une maladie génétique lysosomale a reçu la première thérapie d'édition génomique in vivo dans un essai de phase 1. La thérapie utilise un vecteur AAV et des nucléases pour insérer le gène correcteur dans un site ciblé de l’ADN des cellules du foie. En cas de succès, la correction sera permanente.
« Pour la première fois, un patient a reçu une thérapie destinée à éditer précisément l'ADN de cellules de façon directe à l'intérieur du corps. Nous sommes au seuil d'une nouvelle frontière de la médecine génomique », a annoncé le Dr Sandy Macrae, président de la compagnie américaine Sangamo Therapeutics (Richmond, Californie) qui a développé la thérapie.
« Je suis nerveux et excité », a déclaré le patient Brian Madeux alors qu'il se préparait à quitter l'hôpital après avoir reçu une intraveineuse de plusieurs milliards de copies du gène correcteur. « J’ai attendu cela toute ma vie, quelque chose qui puisse me guérir. » Les premiers indices pour savoir si le traitement fonctionne devraient apparaître dans un mois, mais les tests seront plus certains dans 3 mois.
Mucopolysaccharidose type II
Le patient est affecté d’une mucopolysaccharidose type II (MPS II) ou syndrome de Hunter, une rare maladie de surcharge lysosomale liée à l’X causée par l’absence d’une enzyme (iduronate-2-sulfatase) qui dégrade des mucopolysaccharides. Âgé de 44 ans, cet homme a déjà subi 26 interventions chirurgicales pour divers problèmes (osseux, vésicule biliaire, hernie, audition et vision) et a failli mourir d’une pneumonie il y a un an. Il recevait toutefois chaque semaine un traitement enzymatique substitutif par perfusion intraveineuse.
Cette thérapie expérimentale d’édition génomique, créée par Sangamo, utilise des nucléases à doigt de zinc (ZFN) pour insérer le gène correcteur en un site précis du gène de l’albumine au cœur des cellules hépatiques. Un virus adéno-associé (AAV), non pathogène, sert de vecteur pour porter le gène correcteur et deux nucléases ZFN vers les cellules du foie. Les ZFN pénètrent dans les cellules sous forme d'instructions ADN inactives qui sont déverrouillées uniquement dans les cellules hépatiques. Ces nucléases, comparées à des ciseaux moléculaires, clivent une séquence ciblée du gène de l'albumine ; la copie du gène correcteur est alors insérée par recombinaison homologue à cet endroit précis. Dotées du nouveau gène, les cellules peuvent dès lors fabriquer l’enzyme qui faisait défaut. Selon le Dr Paul Harmatz (Hôpital d’Oakland) qui dirige l’essai, il suffirait de corriger 1 % des cellules hépatiques pour traiter efficacement la maladie.
Différente de la thérapie génique conventionnelle
Cette approche d’édition génomique in vivo, capable d'insérer de manière ciblée et permanente le gène thérapeutique dans l'ADN des cellules de l’hôte, se distingue de la thérapie génique conventionnelle in vivo par vecteur AAV et des thérapies géniques in vivo par vecteur lentiviral ou rétroviral qui toutes insèrent les gènes de façon aléatoire dans le génome de l’hôte.
Cet essai de phase 1 portera sur 9 adultes affectés de MPS II afin d’évaluer la dose et la sécurité, mais le but ultime sera de traiter les enfants très jeunes avant la survenue des lésions tissulaire et des atteintes irréversibles.
Deux autres essais cliniques ont débuté aux États-Unis pour évaluer la thérapie d’édition génomique in vivo de Sangamo, l’un dans la MPS I (ou syndrome de Hurler) et l’autre dans l’hémophilie B. La thérapie est similaire dans les 3 essais et diffère seulement par le gène correcteur.
Sangamo therapeutics, Inc., 15 novembre 2017 ; Associated Press
CCAM technique : des trous dans la raquette des revalorisations
Dr Patrick Gasser (Avenir Spé) : « Mon but n’est pas de m’opposer à mes collègues médecins généralistes »
Congrès de la SNFMI 2024 : la médecine interne à la loupe
La nouvelle convention médicale publiée au Journal officiel, le G à 30 euros le 22 décembre 2024