LA MYOPATHIE DISTALE de Nonaka (ou myopathie distale à vacuoles bordées), décrite au Japon, et la myopathie héréditaire à inclusions (hIBM), décrite indépendamment chez les Juifs Iraniens puis dans d'autres populations, représentent une même maladie musculaire héréditaire, transmise sur le mode autosomique récessif, et liée À la mutation du gène GNE.
La maladie débute chez l'adulte de 20 à 30 ans, par une faiblesse des muscles de la loge antérieure des jambes (entraînant une difficulté à relever le pied) puis évolue progressivement, entraînant des handicaps qui nécessitent l'usage d'un fauteuil roulant après dix à vingt ans d'évolution. Elle est caractérisée histologiquement par la présence de vacuoles bordées, de fibres angulaires éparses et l'accumulation intracellulaire d'amyloïdes et d'autres protéines. A ce jour, il n'existe aucun traitement, principalement parce que le mécanisme pathogène reste énigmatique.
On sait que le gène GNE encode une glucosamine (UDP-N-acétyl)-2-épimérase et une N-acétylmannosamine kinase, deux enzymes essentielles pour la biosynthèse de l'acide sialique. Aussi, la baisse de production de l'acide sialique pourrait causer la dégénérescence musculaire, mais cela restait à démontrer car d'autres rôles ont été proposés pour le gène GNE.
Une équipe japonaise, dirigée par le Dr Satoru Noguchi (Centre national de neurologie et de psychiatrie, Tokyo) a étudié un modèle murin de la myopathie de Nonaka/hIBM.
Dans ce modèle, la souris est déficiente en GNE et exprime le transgène humain GNE muté. Ces souris présentent dès la naissance une hyposialylation dans divers organes, puis développent progressivement, à partir de l'âge de 10 semaines, une atrophie, une faiblesse et une dégénérescence musculaire, avec dépôts d'amyloïde.
Les chercheurs ont évalué, chez ces souris mutantes, l'efficacité d'un traitement oral par un précurseur physiologique de l'acide sialique, le N-acétylmannosamine (ManNAc). Ce traitement a été débuté lorsque les souris sont âgées de 5 à 6 semaines, à des doses différentes (3 groupes thérapeutiques ManNAc), et un groupe témoin de souris a simplement reçu l'eau de boisson.
Le traitement prophylactique par ManNAc, aux 3 doses, prévient le phénotype myopathique chez la majorité des souris mutantes et, chez un petit nombre de souris mutantes, réduit considérablement le nombre des vacuoles bordées et l'accumulation d'amyloïde .
Prévention des symptômes myopathiques.
Dans un deuxième temps, ils ont montré qu'un traitement prophylactique aussi bien par ManNAc, que l’acide sialique lui-même (NeuAc), ou un conjugué d'acide sialique (sialyllactose), augmente les concentrations sériques et musculaires d'acide sialique, et améliore la survie ainsi que la performance motrice des souris mutantes.
« En administrant des métabolites exogènes de l'acide sialique afin d'accroître le taux d'acide sialique dans les muscles de ces souris, nous avons pu prévenir la survenue des symptômes myopathiques », déclare au « Quotidien » le Dr Noguchi. « Ces résultats apportent la preuve qu'une diminution des taux d'acide sialique (hyposialylation) contribue effectivement au développement des symptômes de la myopathie. » « Étant donné les résultats prometteurs obtenus dans cette étude préclinique, des efforts sont en cours pour débuter un essai clinique », révèle-t-il. « Dans cette optique, nous projetons de conduire des analyses de pharmacocinétique et une étude approfondie d'innocuité pour les métabolites utilisés dans l'étude ».
« Nos résultats révèlent que la myopathie de Nonaka/hIBM est une myopathie potentiellement soignable. Néanmoins, il faudra éclaircir dans les futures études quel est le rôle joue par l'acide sialique dans la biologie musculaire, et comment l'hyposialylation contribue directement au développement de l'atrophie et de la faiblesse musculaire. »
Malicdan et coll., Nature Medicine, 17 mai 2009, DOI : 10.1038/nm.1956.
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