Qu’est-ce que la maladie de Pyle ? Décrite pour la première fois en 1933, la maladie de Pyle est une maladie génétique orpheline caractérisée par un amincissement cortical, une déformation des membres et des fractures.
Elle est ainsi décrite sur le site www.orpha.net : « dysplasie osseuse caractérisée par un genu valgum, des anomalies métaphysaires avec élargissement des os longs touchant les diaphyses, et donnant au fémur et au tibia une apparence de flacon Erlenmeyer, un élargissement des côtes et des clavicules, une plastyspondylie et un amincissement cortical. À ce jour, moins de 30 cas ont été rapportés dans la littérature. L'atteinte crânienne est minime, une légère hyperostose de la base du crâne et un épaississement des os frontaux et occipitaux étant parfois rapportés. Le mode de transmission est autosomique récessif ».
Une déficience en SFRP4, inhibiteur de Wnt
Dans une étude publiée dans le « New England Journal of Medicine », le Dr Pelin Simsek Kiper, de l'hôpital universitaire de Zurick, et ses collègues, ont séquencé l'exome (part du génome réellement exprimée) de 2 patients, un frère et une sœur issus de mariage consanguin. Chaque fois qu'un gène candidat commun aux deux patients était repéré, ils ont procédé à une altération du gène correspondant dans un modèle murin.
Détecté chez l'humain, confirmé chez la souris
Les chercheurs ont identifié une délétion biallélique au sein du gène codant pour la SFRP4 (protéine Secreted frizzled-Related Protein 4), un inhibiteur soluble de Wnt. Parmi les fonctions des protéines Wnt, figure celle de maintenir les cellules-souches dans un état indifférencié et, dans ce cas précis, de ralentir la formation d'os. Cette même mutation, résultant dans l'apparition précoce d'un codon stop était également présente chez les parents, en un seul exemplaire. Les souris souffrant d'une déficience artificielle en SFRP4 présentaient un épaississement des os trabéculaires et un amincissement cortical. Pour confirmer leur découverte, les chercheurs ont séquencé les exons codant pour SFRP4 de deux autres patients (un homme de 58 ans admis à l'hôpital pour fracture et un jeune indien diagnostiqué à l'âge de 3 ans et demi). Ces deux patients présentaient également une mutation bloquant l'expression de SFRP4. Le modèle murin avec mutation SFRP4 a développé le phénotype de la maladie de Pyle. L’augmentation de l’os trabéculaire et l’amincissement de l’os cortical étaient rapportés à une régulation différentielle des voies de signalisation Wnt et BMP (protéines morphogénétiques osseuses) dans ces deux compartiments osseux. En traitant ces souris mutées pour le gène SFRP4 avec un récepteur soluble de BMP-2 (RAP-661), ou avec des anticorps anti-sclérotine, les chercheurs ont réussi à stimuler la formation d’os cortical. Les auteurs concluent que l’étude montre le rôle de la déficience en SFRP4 dans la maladie de Pyle, le fait que l’homéostasie osseuse corticale et trabéculaire est gouvernée par différents mécanismes et que la régulation croisée médiée par SFRP4 entre signalisations Wnt et BMP est déterminante pour l’obtention et le maintient d’une corticale d’épaisseur appropriée. Au-delà du cadre de la maladie de Pyle, ces résultats pourraient ouvrir des perspectives thérapeutiques dans des pathologies squelettiques plus fréquentes.
* Simsek Kiper PO. Et al., N. Eng. J. Med., 2016, vol. 374(26) pp. 2553-62
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