RÉCEMMENT, des études menées chez les schizophrènes ont mis en évidence un couplage anormal entre deux structures cérébrales : le cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) et la formation hippocampique (FH). On ignore si ces anomalies sont des marqueurs d'une prédisposition génétique à l’affection. La récente identification, à travers une étude génomique d'association, d'un allèle de susceptibilité à la schizophrénie et aux troubles bipolaires, situé au sein du gène ZNF804A (rs1344706), offrait la possibilité d'examiner cette question.
Ce qu'ont fait le Pr Andreas Meyer-Lindenberg (Mannheim, Allemagne) et son équipe. Ils ont étudié 115 volontaires sains, dépourvus d'antécédents personnels ou familiaux de schizophrénie ou de trouble affectif. Parmi eux, 21 ne portaient pas l'allèle à risque du variant (homozygotes CC), 51 un allèle à risque (hétérozygotes CA) et 43 deux allèles à risque (homozygotes AA). En utilisant l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), ils ont étudié leur activité cérébrale pendant deux types d'épreuves mentales : l’une évaluant la fonction exécutive et l’autre de reconnaissance d’expression sur des visages (colère ou peur).
Activation et la connectivité de l'amygdale.
Durant la première tâche, ils ont étudié l'activation et la connectivité (relations temporelles normales entre les activités de régions cérébrales distantes) du CPFDL et de la FH, ainsi que le couplage entre ces 2 structures. Durant la reconnaissance sur les visages, ils ont étudié l'activation et la connectivité de l'amygdale, dont les perturbations sont associées au risque génétique des troubles de l'humeur.
Chez les individus portant l'allèle à risque, la connectivité du CPFDL (au sein de la région et entre les 2 régions controlatérales) est fortement réduite, tandis que la connectivité entre la FH et le CPFDL est augmentée de façon dose dépendante avec les allèles à risque (couplage entre FH et CPFDL absent chez les homozygotes CC et connectivité très accrue chez les homozygotes AA). Enfin, l'allèle à risque est associé à une augmentation de la connectivité de l'amygdale à différentes régions (hippocampe, cortex orbitofrontal et préfrontal médian).
« Nos résultats identifient la dysconnectivité comme un mécanisme neurogénétique central, notent les chercheurs. Une connectivité réduite du CPFDL pourrait contribuer à une perturbation de la fonction exécutive. » Cette perturbation est observée chez les schizophrènes.
« Les effets constatés sur la connectivité limbique pourraient concerner le trouble bipolaire, dans lequel on observe une connectivité accrue de l'amygdale et pourraient contribuer à une instabilité émotionnelle… De façon plus générale, nos résultats montrent que ce variant génétique est fonctionnel dans le cerveau humain. »
Variations du gène ZNF804A.
Il reste maintenant à élucider les changements moléculaires qui aboutissant à la perturbation fonctionnelle des systèmes neuraux. Pour cela, ils proposent d'étudier l'effet des variations du gène ZNF804A sur les cascades des neurotransmetteurs dopaminergiques et glutamatergiques, ainsi que le rôle de ce gène dans le développement et la plasticité de la substance blanche.
« Confirmant une hypothèse vieille d'un siècle en combinant la génétique et l'imagerie, nous constatons que la connectivité altérée émerge comme un élément de l'architecture neurogénétique centrale de la schizophrénie et peut-être du trouble bipolaire, ce qui permet d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles », concluent-ils.
Science 1er mai 2009, Esslinger et coll., p 605.
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