Un essai de phase I/Ib, rapporté au Congrès de l’American Society of Hematology (ASH) qui s'est tenu du 7 au 10 décembre à Orlando, a retenu l'attention : le mosunétuzumab (Genentech, Roche) peut induire des rémissions prolongées chez les patients atteints de lymphome B en rechute ou réfractaire (R/R), même parmi les patients en rechute après thérapie CAR-T cells.
Près d'un quart d’entre eux a obtenu une rémission complète (RC). En outre, lorsque les patients rechutent de nouveau, la reprise du mosunétuzumab peut induire à nouveau une réponse.
Environ 85 % des lymphomes non hodgkiniens sont de type B, incluant le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGC-B) et le lymphome folliculaire (LF). Si bon nombre répondent à une chimio-immunothérapie de première intention, les patients en échec, souvent, ne répondent pas à une seconde ligne de traitement. Environ 40 % de ces non-répondeurs ayant un LDGC-B peuvent bénéficier d’une thérapie CAR-T, indiquée après 2 lignes de traitement. Les CAR-T cells sont aussi approuvées pour le LF transformé (LFtr) mais pas encore pour le LF même si les données d’essais sont prometteuses.
Prêt à l'emploi
« De nouveaux traitements sont grandement nécessaires pour les cas réfractaires ou en rechute car certains de ces patients ne répondent pas aux CAR-T cells ou sont trop malades pour attendre leur fabrication », explique le Dr Stephen Schuster, directeur du Programme Lymphome à l’université de Pennsylvanie qui a présenté les résultats de l’essai de phase I/Ib. « Un des avantages du mosunétuzumab est qu’il est prêt à l’emploi », souligne-t-il.
En effet, les thérapies CAR-T approuvées jusqu’ici sont préparées pour chaque patient selon un processus complexe incluant une modification génétique ex vivo des lymphocytes T du patient afin qu’ils expriment un récepteur antigénique chimérique (CAR ou chimeric antigenic receptor). Ce processus exige plusieurs semaines de fabrication. Par contraste, le mosunétuzumab peut être injecté immédiatement aux patients. Cet anticorps bispécifique reconnaît à la fois le CD3 (sur les cellules T) et le CD20 (sur les cellules B) et agit en recrutant les cellules T cytotoxiques du patient pour les amener à éliminer les cellules B cancéreuses.
Après échec de trois thérapies
L’essai de phase I/Ib a inclus 218 patients avec lymphome B en R/R, déjà traité en moyenne par 3 thérapies, parfois une greffe de moelle osseuse. Certains patients avaient reçu une thérapie CAR-T et 16 d’entre eux ont été évalués pour l’efficacité du mosunétuzumab (7 LDGC-B, 5 LFtr, 4 LF). Dans l'essai, les patients ont reçu jusqu’a 17 cycles de mosunétuzumab : lors du 1er cycle (21 jours), escalade de la dose injectée une fois par semaine (J1, J8, J15) ; pour les cycles suivants, une dose fixe injectée à J1 de chaque cycle. Le traitement était arrêté dès RC.
Dans le groupe traité auparavant par CAR-T cells, le taux de réponse était de 44 % (7/16) avec 25 % de RC (2 LDGC-B et 2 LF). De plus, un dosage moléculaire chez certains de ces patients a mis en évidence, après traitement, une élévation du nombre des CAR-T cells dans le sang. « Cela pourrait signifier que le mosunétuzumab a non seulement la capacité de tuer le cancer, mais aussi de réengager les cellules CAR-T et de renforcer l'effet d’un CAR antérieur », explique le Dr Schuster.
Les patients avec lymphome indolent (LF surtout) ont présenté un taux de réponse de 64 % (41/64) avec 42 % de RC et ceux avec lymphome agressif (LDGC-B et LFtr surtout) de 35 % (41/119) avec 19 % de RC.
Vers une prise plus précoce ou en association
Ces RC étaient souvent prolongées : 93 % des patients avec lymphome indolent restent en RC après un suivi moyen de 6 mois ; 69 % des patients avec lymphome agressif sont restés en RC après un suivi moyen de 9 mois. De plus, parmi 4 patients en rechute après RC et retraités par mosunétuzumab, 3 ont répondu et l’un d’eux est à nouveau en RC depuis quasiment un an.
La dose limite maximale n’a pas été atteinte et le traitement était globalement bien toléré ; les taux de syndrome de libération des cytokines et de neurotoxicité étaient, respectivement, de 29 % et 44 % et de grade 1 ou 2 principalement.
« Des études randomisées plus larges sont nécessaires pour confirmer ces résultats prometteurs, précise le Dr Schuster, et pour déterminer si les bénéfices peuvent être optimisés avec une administration plus tôt ou en combinaison avec d’autres agents ». Le mosunétuzumab pourrait être indiqué en premier lieu, estime le chercheur, dans la population ayant un lymphome réfractaire ou en rechute après thérapie CAR-T car un essai de phase 2 pourrait être suffisant chez ces patients ayant peu d’alternatives.
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