Le fexinidazole testé dans la leishmaniose viscérale

LE PRIX NOBEL Sir James Black, pharmacologue, disait que « le meilleur moyen de découvrir un nouveau médicament est de commencer avec un vieux médicament ». Un adage particulièrement adapté à la recherche de médicaments efficaces pour traiter des maladies tropicales négligées comme la leishmaniose. Provoquée par les parasites protozoaires Leishmania donovani et L. infantum, cette maladie est la deuxième plus grande tueuse en Afrique, en Asie et en Amérique Latine après le paludisme Dans ce cadre, deux médicaments anti-leishmania, la miltefosine et l’amphotéricine B sont des exemples de médicaments à l’origine développés pour d’autres pathologies (respectivement anti-cancer et anti-fungique) Ces deux médicaments sont actuellement utilisés pour tenter d’éradiquer la leishmaniose en Inde, au Bangladesh et au Népal. Mais, comme d’autres, il s’agit d’options non idéales : la miltefosine est tératogène, chère, doit être administrée de façon prolongée et expose à des résistances. L’amphotéricine B, également coûteuse, doit être administrée par voie veineuse et certains patients soudanais y résistent. On a donc besoin d’autres médicaments.

Il y a actuellement un regain d’intérêt pour les composés nitrohétérocycliques pour traiter les maladies infectieuses. La prodrogue PA-824, génératrice de NO, fait l’objet d’essais de phase II dans la tuberculose ; la prodrogue nitazoxanide est à l’essai dans l’hépatite C. La combinaison nifurtimox-eflornithine a été récemment approuvée par l’OMS pour le traitement de la forme gambienne de la trypanosomiase africaine.

À la recherche d’alternatives plus puissantes au nifurtimox, le fexinidazole (un 5-nitromidazole) a été « redécouvert » par le Drugs for Neglected Disease Initiative et fait l’objet de d’essais de phase I dans la maladie du sommeil africaine. « Redécouvert », car cette molécule a fait l’objet d’essais comme anti-protozoaire à large spectre au début des années 1980.

Entre le trypanosome et Leishmania, un point commun : une nitroréductase sur laquelle agit le fexinidazole. Ce qui a conduit Susan Wyllie et coll. à envisager le potentiel de cette molécule dans la leishmaniose viscérale et à conduire une étude dont les résultats sont publiés dans « Science Translational Medicine ».

Chez la souris, le chien et l’homme, le fexinidazole est rapidement oxydé en deux métabolites, le sulfoxide et la sulfone. Ces deux métabolites sont in vitro actifs contre L. donovani. Dans le modèle murin de la Leishmaniose viscérale, l’administration quotidienne pendant cinq jours de fexinidazole supprime 98,4 % de l’activité de l’infection. Soit l’équivalent de ce qui est obtenu avec la miltefosine et le Pentostam (médicaments actuellement utilisés). Ces résultats illustrent le potentiel du fexinidazole comme traitement oral de la leishmaniose viscérale.

› Dr EMMANUEL DE VIEL

Science Translational Medicine, 1er février 2012.