Diagnostic de la maladie d’Alzheimer en 2025

Par le Dr Emmanuel Cognat (neurologue, centre de neurologie cognitive - centre mémoire de ressources et de recherche, AP-HP Nord, site Lariboisière-Fernand-Widal, Paris)

INTRODUCTION

En avril, l’Agence européenne du médicament (EMA) a accordé une autorisation de mise sur le marché (AMM) au lecanemab, premier traitement ayant démontré sa capacité à ralentir l’évolution de la maladie d’Alzheimer (MA). Cet événement marque un tournant dans l’histoire de cette pathologie qui entre enfin dans une ère thérapeutique. Cette évolution va entraîner d’importants changements dans la vision et le rapport de la population comme de la communauté médicale avec la maladie, qui seront accompagnés d’une forte demande d’un diagnostic plus précis et plus précoce. Anticipant ces mutations, la Fédération des Centres mémoire a publié en mars une actualisation des Recommandations pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer (1) qui donnent au médecin généraliste un rôle clé dans le repérage, l’évaluation et le bilan initial de la plainte et mettent en avant des outils et un parcours diagnostique spécifiques.

Cet article replace ces recommandations dans le contexte des évolutions récentes dans la compréhension et la perception de la MA, et revient sur leurs grands messages, en détaillant notamment le repérage et l’orientation en médecine de ville.

LA MALADIE D’ALZHEIMER EN 2025

>Maladie d’Alzheimer « 2.0 »

Les progrès dans la connaissance de l’histoire naturelle de la MA et la compréhension de sa physiopathologie ont transformé la vision que nous en avons. La maladie est en effet passée en à peine trente ans d’une démence sénile responsable de troubles mnésiques invalidants à un processus clinicobiologique caractérisé par l’accumulation de lésions neuropathologiques caractéristiques dans le cerveau des patients, dont l’âge n’est qu’un important facteur de risque et qui comprend une longue phase a/pauci-symptomatique. Malheureusement, la diffusion de cette vision actualisée de la MA à l’échelle de la communauté médicale et du grand public reste insuffisante.

>Histoire naturelle

L’histoire naturelle de la MA, qui découle directement de sa physiopathologie, est résumée dans la figure 1. Bien que certains mécanismes demeurent imparfaitement compris, il est admis aujourd’hui selon l’hypothèse de la cascade amyloïde que l’accumulation anormale de peptide amyloïde (forme Aβ42) dans le cortex cérébral (plaques amyloïdes situées en dehors des neurones) constitue l’événement initiateur du processus. Cette accumulation entraîne un ensemble de réactions délétères impliquant différents mécanismes, dont l’agrégation d’une deuxième protéine, la protéine tau, dans une forme hyper-phosphorylée (dégénérescences neuro-fibrillaires situées à l’intérieur des neurones). La mort neuronale (neurodégénérescence) semble débuter à ce stade mais n’occasionne d’atrophie visible sur l’imagerie et de symptômes perceptibles qu’après plusieurs années, avec trois grands stades après cette phase asymptomatique.

Dans un premier temps, le patient attentif peut percevoir une diminution de son efficience cognitive, qui n’est pas encore détectable par le bilan neuropsychologique. C’est la phase de troubles cognitifs subjectifs (ou prodromale). Les troubles progressent ensuite de manière graduelle et insidieuse avec une évolution très variable d’un sujet à l’autre. Lorsque l’affaiblissement des facultés cognitives devient détectable par l’évaluation neuropsychologique mais n’occasionne pas de difficultés sensibles en vie quotidienne, le patient entre dans la phase de troubles cognitifs mineurs (plus connue sous l’acronyme MCI pour Mild Cognitive Impairment). Ce n’est finalement qu’après plusieurs années que les troubles deviennent suffisamment sévères pour impacter la vie quotidienne, signant l’entrée dans la phase de troubles neurocognitifs majeurs (TNM), anciennement démence.

>Biomarqueurs

Historiquement, les biomarqueurs de la MA les plus utilisés ont été le bilan neuropsychologique (atteinte de la mémoire épisodique et des fonctions instrumentales : langage, praxies…) et l’imagerie cérébrale morphologique (atrophie hippocampique et pariétale sur l’IRM cérébrale). Des études réalisées au tournant des années 2000 ont toutefois montré les limites de ces marqueurs clinicoradiologiques puisqu’au moins 25 % des patients diagnostiqués sur leur base ne présentaient en fait pas les lésions caractéristiques de la maladie à l’autopsie (3).

Ceci a conduit au développement de marqueurs directs du processus physiopatho-logique tels que les biomarqueurs du liquide cérébrospinal mesurés grâce à la ponction lombaire ou bien, en tant qu’alternative, aux marqueurs d’imagerie nucléaire cérébrale (TEP-amyloïde). Ces marqueurs permettent, avec de très bonnes sensibilités et spécificités, d’apporter la preuve de la présence du processus physiopathologique dans le cerveau, quels que soient les symptômes présentés par le patient (formes non amnésiques) et le stade de la maladie (y compris stades très débutants). Ils sont recommandés et utilisés dans la pratique quotidienne en France depuis plus de quinze ans. Ils seront probablement bientôt complétés par la mise à disposition de marqueurs plasmatiques mesurables à partir d’un simple prélèvement sanguin (voir encadré ci-dessous).

L’IMPORTANCE DU DIAGNOSTIC PRÉCOCE

>Bénéfices

Contrairement aux idées reçues, et même en l’absence de traitements modificateurs de la maladie, le diagnostic précoce apporte de multiples bénéfices aux patients et à leur entourage. L’efficacité et la pertinence des traitements et mesures proposées dans le cadre de la prise en soins semblent en effet d’autant plus importantes que la maladie est à un stade débutant, c’est-à-dire que le patient dispose de ressources cognitives résiduelles suffisantes pour les mettre en œuvre et en tirer bénéfice. À titre d’exemple, l’identification d’une MA au stade prodromal/MCI comme facteur favorisant d’un épisode dépressif permettra d’adapter le choix des traitements à la pathologie (antidépresseurs non anticholinergiques…) et d’améliorer les difficultés cognitives (vis-à-vis desquelles la dépression joue un rôle « démultiplicateur »). De même, l’intervention d’une équipe spécialisée Alzheimer (ESA) au domicile d’une personne présentant une MA au stade de troubles cognitifs mineurs conduira à proposer des adaptations dans tous les domaines de la vie quotidienne que le patient sera en capacité d’implémenter et qui joueront un effet protecteur avec l’évolution de la maladie. Dernière illustration, le patient sera en mesure de solliciter un mandat de protection future lui offrant la possibilité de choisir lui-même la personne qui le représentera lorsqu’il ne sera plus en mesure d’assumer ses obligations administratives.

De plus, un diagnostic précoce évite l’errance diagnostique, en éliminant en particulier un diagnostic différentiel (la MA n’est pas la seule maladie neurodégénérative). Il permet également au patient et à son entourage de se projeter dans l’évolution de la maladie à un stade où il est en mesure de prendre des décisions éclairées pour le présent et le futur.

Enfin, bien que les indications exactes n’aient pas encore été précisées, il s’agira d’un préalable indispensable pour la prescription des traitements modificateurs de la maladie (ou d’ores et déjà pour la participation à la recherche thérapeutique très active dans la plupart des Centres mémoire de ressources et de recherche).

>Limites

La présentation clinique de la maladie étant très variable, en particulier aux stades débutants, il peut être difficile de dépister la plainte cognitive et d’identifier les troubles cognitifs qui justifient des explorations approfondies. Une amélioration de la formation et une meilleure diffusion des outils d’aide au dépistage existants (voir tableaux 1 et 2) apparaissent essentielles à cet égard. De plus, si le maillage des consultations mémoire en France permet un accès de proximité à une évaluation cognitive, toutes les régions ne sont pas dotées de manière équivalente en professionnels formés avec des listes d’attente parfois longues et de nombreuses consultations mémoire ne sont pas en mesure de proposer un diagnostic reposant sur des biomarqueurs du processus physiopathologique.

Enfin, au-delà de ces obstacles « structurels », l’une des principales limites au diagnostic précoce demeure la stigmatisation de la MA, deuxième maladie la plus crainte des Français et le fatalisme qui l’entoure à la fois dans la population et dans une partie de la communauté médicale (« Ne vaudrait-il pas mieux rester dans l’ignorance ? »), retardant encore souvent aujourd’hui la consultation initiale comme la réalisation du bilan diagnostique.

REPÉRER ET ORIENTER EN MÉDECINE DE VILLE

>Quelles plaintes cognitives ?

La plainte évocatrice d’une MA concerne typiquement la mémoire dite épisodique (mémoire des faits récents : menu de la veille, date de la dernière visite de la famille, liste de courses…) et l’orientation dans l’espace (souvent précocement) et dans le temps. La maladie peut toutefois affecter l’ensemble des fonctions cognitives avec en particulier des formes à dominante langagière (manque du mot, diminution de la fluence verbale… On parle d’aphasie primaire progressive), visuelle (altération de la perception des images et de l’espace environnant… On parle d’atrophie corticale postérieure) ou encore exécutive (raisonnement, planification, inhibition…) et comportementale, particulièrement chez les sujets plus jeunes.

Les recommandations suggèrent de considérer une telle plainte cognitive comme suspecte (donc justifiant d’explorations) si elle présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
– plainte confirmée par l’entourage ou en émanant (témoignant souvent d’une anosognosie) ;
– touchant plusieurs modalités cognitives (mémoire, langage, fonctions exécutives…) ou comportementales
– s’aggravant dans le temps
– responsable d’un retentissement fonctionnel.

À noter que l’existence d’une altération des activités du quotidien figure dans cette liste au même titre que les autres caractéristiques et que sa présence n’est donc pas indispensable pour déclencher un bilan diagnostique (au contraire dans l’optique d’un diagnostic précoce).

Au-delà de cette liste, il est de bonne pratique de réaliser une évaluation cognitive de débrouillage à la suite d’un premier épisode confusionnel, dans le contexte d’un premier épisode dépressif tardif ou devant toute autre modification non expliquée dans le fonctionnement au quotidien (apparition de dif-ficultés dans le suivi médical, burn-out en fin de carrière, réduction des activités de loisir, troubles de l’orientation spatiale, amaigrissement inexpliqué…).

>Quels outils de dépistage ?

Il est nécessaire de caractériser les altérations responsables de la plainte cognitive, d’évaluer leur sévérité et de quantifier leur retentissement. Pour cela, des tests et outils validés et adaptés à une utilisation en pratique courante sont disponibles (voir tableau 1).

Ces tests fournissent des résultats chiffrés qui permettent :
– de confirmer la présence d’anomalies lorsque la valeur est inférieure au seuil pathologique ;
– d’améliorer la communication entre médecin de première ligne et consultation mémoire ;
– de servir de base pour le suivi.

En complément des tests « papier-crayon » parmi lesquels le Mini Mental Status Examination (MMSE) reste le gold standard à réaliser chez tous les patients, des tests numériques ont été développés ces dernières années (voir tableau 2). Ils présentent de nombreux avantages dont celui d’une passation sous simple supervision, ce qui permet de les intégrer facilement dans le déroulement d’une consultation de médecine générale.

>Quel bilan paraclinique ?

Pour tout patient présentant une plainte cognitive suspecte, un bilan initial est recommandé avant l’adressage éventuel en consultation mémoire.

Ce bilan qui comprend un volet biologique et un volet d’imagerie (voir encadré ci-dessus) vise avant tout à rechercher une pathologie non dégénérative curable (hypothyroïdie, carence vitaminique, hydrocéphalie chronique…) et/ou des facteurs aggravants (diabète déséquilibré, trouble ionique…).

Il permet aussi de rechercher des signes positifs pour une pathologie neurodégénérative (atrophie corticale trop importante pour l’âge) et d’orienter les hypothèses diagnostiques (atrophie hippocampique marquée en faveur d’une MA ; atrophie focale en faveur d’une démence frontotemporale…).

Ce bilan ne permet toutefois aucun diagnostic de certitude, ce qui doit bien être rappelé au patient.

>Quels patients adresser en consultation mémoire ?

Cette question est probablement la plus difficile de cette Mise au Point car il n’existe aucun critère absolu permettant d’éliminer formellement une pathologie neurodégénérative face à une plainte cognitive.

On retiendra que tout patient qui présente des troubles cognitifs objectivés par les tests réalisés en consultation devrait être adressé en consultation mémoire, en particulier si ces troubles ne sont pas expliqués par une cause évidente (trouble de l’humeur, apnée du sommeil, trouble de l’usage de l’alcool, antécédent d’AVC…).

De plus, dans une optique de diagnostic précoce, il est tout à fait légitime d’adresser en consultation mémoire un patient dont les tests de débrouillage sont normaux mais dont la plainte est suspecte, qui présente des antécédents familiaux multiples, qui est jeune ou en activité ou dont l’inquiétude (ou celle de son entourage) est très forte.

PRISE EN CHARGE EN CONSULTATION MÉMOIRE

>Généralités

Il existe environ 450 consultations mémoires dédiées à la prise en charge des patients qui présentent une plainte cognitive en France. Ces consultations sont distribuées sur l’ensemble du territoire et se répartissent en trois catégories :

–consultations mémoire de proximité (CMP), (hospitalières ou libérales, elles assurent la prise en charge diagnostique et la prise en soin des patients qui ne présentent pas de problématique complexe ou atypique) ;

– consultations mémoire de territoire (CMT), (affiliées à des établissements de santé, elles sont composées d’une équipe pluridisciplinaire leur permettant d’offrir les mêmes compétences que les CMP auxquelles elles ajoutent des missions d’orientation, de formation et de soutien aux professionnels et de coordination des CMP) ;

– centres mémoire de ressources et de recherche (CMRR) (structures tertiaires, qui assurent les mêmes missions que les CMT auxquelles s’ajoutent des missions de recours pour les cas complexes, de recherche ainsi que de formation et d’animation de filière à l’échelle régionale).

>Bilan diagnostique

Le périmètre et les modalités du bilan diagnostique réalisé en consultation mémoire dépendront des troubles identifiés par le bilan de débrouillage, du ou des diagnostics suspectés mais aussi de l’organisation de la structure (exploration ambulatoire, hospitalisation de jour…).

Dans tous les cas ce bilan débutera par une consultation médicale avec un neurologue, gériatre ou psychiatre formé aux pathologies neurocognitives. Cette consultation sera suivie par un bilan neuropsychologique réalisé par un psychologue spécialisé qui permettra de confirmer les troubles et d’en préciser les contours et la sévérité (étude de l’ensemble des fonctions cognitives à l’aide de tests validés disposant de normes fondées sur l’âge et le niveau éducatif du patient)..

Selon les suspicions diagnostiques établies sur la base des évaluations cognitives et du bilan d’imagerie, des examens approfondis seront généralement proposés pour confirmer/affiner le diagnostic. En particulier, un dosage des biomarqueurs de la MA dans le liquide cérébrospinal obtenu par ponction lombaire sera le plus souvent envisagé chez les patients qui présentent un trouble neurocognitif majeur (quel que soit le diagnostic suspecté) ou chez ceux présentant un trouble neurocognitif mineur, en particulier si les résultats du bilan font suspecter une MA, si le patient est jeune ou s’il présente un tableau clinique atypique. Des examens d’imagerie nucléaire (TEP-TDM cérébrale au 18FDG évaluant le métabolisme cortical, DAT-Scan ou TEP à la Fluorodopa évaluant l’intégrité des neurones dopaminergiques présynaptiques…), électrophysiologiques (électroencéphalogramme…) ou encore génétiques pourront être proposés selon les cas.

ET APRÈS ?

L’objectif de ce parcours est d’établir un diagnostic étiologique qui permettra de proposer un plan personnalisé de soins qui s’attachera à corriger les facteurs aggravants et modifiables (trouble de l’humeur, apnées du sommeil…), à mettre en place les mesures de stimulation (remédiation cognitive, équipe spécialisée Alzheimer…) et symptomatiques (anticholinestérasiques…) et à proposer un accompagnement psychosocial adapté (éducation thérapeutique, aide aux démarches médico-sociales…).

Le suivi de ce plan personnalisé de soins et de son application sera assuré conjointement par l’équipe pluridisciplinaire de consultation mémoire, le médecin traitant et, dans les cas complexes des intervenants et/ou structures médicosociales (assistantes sociales, dispositifs d’appui à la coordination).

Bibliographie
(1) Dumurgier J, Wallon D. Recommandations pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Fédération des Centres Mémoire 2025
(2) Lim A et al. Clinico-neuropathological correlation of Alzheimer’s disease in a community-based case series. Journal of the American Geriatrics Society, 1999 ;47(5): 564‑9
(3) Wang J et al (2025p). Diagnostic accuracy of plasma p‐tau217/Aβ42 for Alzheimer’s disease in clinical and community cohorts. Alzheimer’s & Dementia, 21(3), e70038

Liens d’intérêts: Le Dr Cognat est investigateur dans de nombreux essais thérapeutiques (dont celui ayant démontré l'efficacité du lecanemab).