Enjeu de la recherche, prévenir ou ralentir la neuro-dégénérescence

Une protéine, l’alphasynucléine, s’accumule dans les cellules cérébrales de patients atteints de maladie de Parkinson. Si cette accumulation est connue depuis 20 ans, son implication dans le déclenchement d'une réponse auto-immune se précise.

Des chercheurs de l'université Columbia, à New York, et de l'institut La Jolla, en Californie démontrent en 2017 dans Nature (1) que « deux fragments d'alphasynucléine peuvent activer les cellules T impliquées dans les attaques auto-immunes », indique le Pr David Sulzer, neurobiologiste, 1^er auteur de l’article. L'accumulation de protéines alphasynucléine endommagées pourrait être à l'origine de cette réaction des cellules T. La meilleure compréhension du rôle de l’alphasynucléine ouvre la voie de l'immunothérapie : soit active, par un vaccin capable de stimuler une production d'anticorps anti-synucléine (essai de phase 1 mené il y a 3 ans chez 30 patients), soit passive « par l'administration d'anticorps pouvant être dirigés contre différentes étapes-clefs de la synucléine. Un essai de phase 2 est prévu en Europe (laboratoire Roche) sur 300 patients de novo ou au tout début de la maladie. Six à huit centres français devraient y participer », note le Pr Jean-Philippe Azulay, neurologue à l'AP-HM (Marseille).

Recherche de marqueurs précoces

Comment agir dès la phase présymptomatique, avant les symptômes moteurs ? « La maladie de Parkinson évolue par stades. Les dépôts de synucléine débutent à la phase prémotrice dans la profondeur du tronc cérébral, puis s'étendent à la phase motrice au mésencéphale dans le locus niger avant de diffuser dans le cortex. En agissant aux stades moteurs, on agit en milieu de tableau », précise le Pr Azulay. À la phase prémotrice, des troubles du comportement en sommeil paradoxal dits « RBD » (Rem-sleep Behavior Disorder), rêves très agités au vécu souvent angoissant avec abolition de la baisse normale de tonus, seraient associés à un risque élevé de développer une synucléopathie à 10 ans. L'équipe du Pr Marie Vidailhet cherche dans l'étude ICEBERG à identifier sur 300 patients des marqueurs permettant de prédire et de suivre la progression de la maladie. « L'association de RBD, d'une hyposmie et d'une imagerie fonctionnelle cérébrale évocatrice, au Dat-TDM ou au PET-TDM à la fluoro dopa, traduirait un risque combiné de 90 % », avance le Pr Azulay.

Essais de neuroprotection

L'étude européenne, FAIRPARK, pilotée par le Pr David Devos, CHRU de Lille, étudie l'effet neuroprotecteur d'un chélateur du fer, la desfériprone. Les résultats sont attendus d'ici 2018. Le projet NIR cherche à tester une stimulation du métabolisme des neurones dopaminergique par la lumière infra-rouge (via l’implantation de fibre optique). L’essai en attente d'accréditation, a été annoncé en 2015 à l'Académie des sciences par le Pr Alim-Louis Benabid, neurochirurgien inventeur de la stimulation cérébrale profonde (Prix Lasker) et fondateur de Clinatec (CEA, INSERM, Université Joseph Fourier, CHU de Grenoble). Enfin, la doxycycline (ou des molécules proches, non antibiotiques pour éviter des résistances), pourrait limiter l’agrégation de l'α-synucléine, une piste avancée par des chercheurs (2) de l'institut supérieur d'investigation biologique de Chacabuco (Argentine), de l’institut de physique de l’université de Sao Paulo (Brésil) et de l'Institut du cerveau et de la moelle épinière (Paris).

(1) Sulzer D. et al, Nature 2017 vol 546(7660) pp.656-661

(2) González-Lizárraga F. et al, Sci Rep, 2017 vol. 7 pp 41755