LE SYSTÈME endocannabinoïde, comme vient de le découvrir une équipe INSERM de Bordeaux, peut influer sur la prise alimentaire d’une façon bimodale, avec des effets opposés. Soit une action orexigène, soit une action anorexigène. Cette seconde aptitude pourrait conduire à la mise au point de molécules anti-obésité efficaces, entraînant a priori peu d’effets secondaires.
L’équipe INSERM U862, coordonnée par Giovanni Marsicano et Pier Vincenzo Piazza, est partie d’un fait connu. L’activation des récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1) déclenche un signal orexigène endogène puissant. Ces récepteurs sont très abondants dans le cerveau. Ils régulent, au niveau pré-synaptique, la neurotransmission de façon excitatrice ou inhibitrice, par des voies gabaergiques ou glutamatergiques. Enfin, il a été constaté que les agonistes pharmacologiques des CB1 exercent une action biphasique : des doses faibles à modérées se montrent orexigènes, plus fortes elles sont, au contraire, anorexigènes.
Pour comprendre les mécanismes biologiques sous-tendant ces actions opposées, l’équipe a travaillé sur des souris génétiquement modifiées. Certaines étaient privées des gènes conditionnant la transmission glutamatergique des CB1, d’autres de la commande gabaergique.
Les chercheurs ont alors découvert deux fonctions opposées des CB1 cérébraux. Tout d’abord, le contrôle de la transmission glutamatergique des récepteurs CB1 est responsable, au moins partiellement, de l’action orexigène bien connue des cannabinoïdes endogènes. Ensuite, les neurones gabaergiques exprimant des récepteurs CB1 médient, en réduisant la transmission inhibitrice locale, une fonction anorexigène des cannabinoïdes endogènes sur la prise alimentaire. Un rôle jusqu’à présent inconnu.
Ainsi des niveaux faibles ou élevés d’endocannabinoïdes pourraient agir de façon différente sur les CB1.
Ce travail révèle un mode d’action bimodal des cannabinoïdes, tant endogènes qu’exogènes, sur le contrôle de la prise de nourriture. Les récepteurs CB1 exercent une action anorexigène via l’inhibition de la transmission gabaergique. Alors qu’ils favorisent l’effet orexigène des cannabinoïdes en stimulant la transmission excitatrice.
Nature Neuroscience, édition avancée enligne doi :10.1038/nn.2494.
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