Polyarthrite rhumatoïde : la coadministration du méthotrexate et de l’acide folique n’influence pas l’efficacité du traitement

Toutes les recommandations internationales du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) proposent d’utiliser en première ligne le méthotrexate (MTX). « Le MTX est la pierre angulaire du traitement de fond de la PR. Il présente le meilleur rapport bénéfice/risque. Cependant, même si le MTX montre une excellente efficacité, 7 % à 30 % des patients l’arrêtent la première année à cause des effets secondaires gastro-intestinaux, hépatiques et hématologiques, explique le Pr Hubert Marotte. Afin de pallier les effets secondaires du MTX, on propose au patient de prendre son antidote, l’acide folique (AF), mais aucune recommandation concernant son administration n’est précisément définie. C’est ainsi que les pratiques sont très hétérogènes dans chaque centre hospitalier. Pour des raisons de pharmacocinétique, par précaution, on considère qu’il est préférable d’administrer l’AF à distance du MTX pour ne pas interférer dans son efficacité. Cependant, aucune étude clinique ne l’a montré ».

Ainsi, dans la pratique courante actuelle, l’AF est administré à distance du MTX à des doses allant de 5 à 25 mg par semaine avec une administration variable (un à trois jours après le MTX). « Il n’y a pas de consensus, mais les études observationnelles ont montré qu’il fallait au moins 10 mg/semaine, au-delà, cela dépend de la conviction du rhumatologue », précise le Pr Marotte. 

Une étude menée chez l’animal

C’est dans ce contexte que l’étude a été menée afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance de la coadministration de MTX et d’AF, par rapport à la prise différée d’un jour du MTX et de l’AF, dans le modèle d’arthrite induite par adjuvant (AIA) chez le rat.

Trois groupes de rats Lewis ont été randomisés avant l’induction de l’arthrite (J0). Le premier groupe a reçu uniquement du MTX (n = 13), le deuxième du MTX et de l’AF le même jour (n = 14), et le troisième de l’AF un jour après l’administration de MTX (n = 14). Du fait de la grande reproductibilité du modèle, un groupe historique AIA a été utilisé comme contrôle. Le traitement par MTX (1 mg/kg par voie intrapéritonéale [IP] tous les trois jours) a débuté à J9, soit un jour avant l’apparition de l’arthrite dans ce modèle. L’AF a été administré par voie IP à 0,17 mg/kg. Un suivi clinique quotidien a permis d’évaluer la progression et la sévérité de la polyarthrite. Un microscanner ex vivo de la cheville des rats a été réalisé pour évaluer les dommages osseux. De plus, un hémogramme, un dosage des transaminases, de la créatinine et des dérivés polyglutamates du MTX (MTX-PG) intra-érythrocytaires ont été réalisés. 

Des effets similaires pour l’administration concomitante et différée

Les premiers signes cliniques de la PR sont apparus à J10 dans tous les groupes. Les résultats de l’étude ont montré que la progression quotidienne du score clinique était similaire dans les trois groupes MTX. À J17, la sévérité de la PR était plus faible dans les groupes MTX par rapport au bras contrôle historique. Les paramètres d’érosion et de perte osseuse étaient similaires dans tous les groupes MTX, ainsi que les concentrations de globules blancs, rouges, de plaquettes, d’hémoglobine, de transaminases et de créatinine.

« Ainsi, l’administration en même temps du MTX et de l’AF est aussi efficace que l’administration seule de méthotrexate ou en différé de l’acide folique. De plus, les concentrations de MTX-PG sont similaires dans les trois groupes, ce qui montre que le métabolisme du MTX n’a pas été affecté. Ce travail initié par Mme Elisa Dalix, étudiante en thèse de science, a fait l’objet d’un dépôt de brevet. Une nouvelle formulation combinant AF et MTX mériterait d’être testée dans une étude clinique pour valider ces données obtenues chez l’animal. Cela pourrait simplifier la prise du traitement pour les patients, et améliorer l’observance », conclut le Pr Marotte.

(1) Dalix E et al Similar effect of co-administration of methotrexate and folic acid for the treatment of arthritis compared to separate administration. Rheumatology 2023, 62 :1706-10.