La restriction calorique bien contrôlée, c’est-à-dire sans induire de carence, est associée dans les modèles animaux (petits et grands mammifères) à une augmentation de la longévité. Les mécanismes sous-jacents sont nombreux : stimulation de l’autophagie, diminution du stress oxydatif et de l’inflammation. L’autophagie est un mécanisme cellulaire qui permet aux cellules de dégrader des composants et des organites altérés, comme par exemple des protéines mal repliées et des mitochondries abîmées. Les composants et organites dégradés sont réutilisés pour produire des éléments indispensables à leur survie. La privation de nutriments est un stimulus majeur de l’autophagie. Chez l’Homme, la restriction calorique est associée à de nombreux bénéfices : perte de la graisse abdominale, amélioration de la tolérance au glucose, diminution de la pression artérielle et amélioration de l’endurance physique.
Plusieurs schémas de restriction calorique ont été proposés et étudiés : restriction intermittente en effectuant par exemple un jeûne tous les deux jours, deux jours par semaine, ou encore trois à quatre jours par mois. D’autres schémas proposent de limiter le rythme de l’alimentation, ou la durée d’accès à l’alimentation, sans réaliser de restriction calorique.
Un jeûne nocturne bénéfique
Dans une étude menée par M. Ulgherait et ses collaborateurs, il a été observé qu’un jeûne nocturne tous les deux jours augmentait la longévité des mouches drosophiles (1). Cet accès alimentaire intermittent (AAI) n’était pas accompagné de perte de poids, les mouches consommaient davantage pendant la période d’accès alimentaire. Cette longévité augmentée était aussi associée à une amélioration des perturbations habituellement observées au cours du vieillissement : de la motricité et des fonctions neurologiques et intestinales.
Les auteurs ont modifié le rythme habituel de l’accès alimentaire (12 heures d’alimentation et 12 heures de jeûne) par 20 heures de jeûne en incluant la nuit (où ces animaux comme les Hommes sont peu actifs) suivis de 28 heures d’accès alimentaire. Cet AAI augmentait de 18 % la longévité des mouches drosophiles femelles et de 13 % celle des mâles par rapport aux mouches avec accès libre à l’alimentation. L’effet bénéfique de l’AAI était optimal lorsqu’il était effectué entre 10 et 40 jours de la vie des mouches adultes. Il n’était plus observé au-delà de 40 jours. Il était encore plus important lorsqu'il était combiné à une réduction calorique ou à une inhibition de la voie de signalisation de l’insuline, suggérant donc des mécanismes cellulaires différents. De fait, les auteurs ont montré par divers modèles génétiques que les effets bénéfiques de l’AAI étaient dus à une activation accrue de l’autophagie pendant la période de jeûne nocturne. Lorsque la période de jeûne était diurne, l’AAI n’augmentait pas la longévité des mouches.
Le rôle de l’autophagie de nuit
L’activité autophagique suit un rythme circadien, régulée de façon précise par des protéines qui orchestrent les activités diurnes et nocturnes de l’organisme. De nombreuses fonctions cellulaires ont un rythme circadien régulé par la révolution terrestre et les cycles jour/nuit et veille/sommeil. De nombreuses molécules régulent ces cycles comme par exemple CLOCK et PERIOD. L’activité autophagique est maximale la nuit, période de faible activité et de jeûne chez l’Homme et les animaux diurnes. L’augmentation de l’autophagie la nuit par manipulation génétique permettait d’augmenter la longévité des mouches avec accès libre à l’alimentation. L’effet bénéfique de l’AAI n’était plus observé chez les mouches avec activité autophagique augmentée.
Ces données suggèrent que des modifications du temps de l’alimentation, adaptées en fonction du rythme circadien et associées à une réduction calorique pourraient améliorer substantiellement la santé humaine et la longévité.
(1) Ulgherait M et al. Circardian autophagy drives iTRF-mediated longevity. Nature 2021. doi.org/10.1038/s41586-021-03934-0.
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