« Notre travail représente une avancée car c’est la première fois que l’on obtient, sous forme pure, des cellules épithéliales alvéolaires de type II fonctionnelles », explique au « Quotidien » le Pr Darrell Kotton, directeur du Centre de médecine régénérative à l’Université médicale de Boston (États-Unis).
Son équipe est enfin parvenue à différencier in vitro des cellules souches en pneumocytes de type II fonctionnels, aptes à secréter du surfactant. De plus, ils ont réussi à corriger génétiquement les cellules souches pluripotentes induites d’un enfant qui portait une mutation du surfactant causant une détresse respiratoire.
Syndrome de détresse respiratoire
« Un aspect important de ce travail est l'application de notre méthode pour étudier les cellules malades d'un enfant qui souffrait d’un syndrome de détresse respiratoire en raison d’une mutation dans un gène du surfactant. En corrigeant la mutation dans les cellules de l'enfant, nous avons pu restaurer la production et la fonction du surfactant dans les pneumocytes issus des cellules souches pluripotentes de l'enfant », précise le Pr Kotton qui a dirigé l’étude publiée dans la revue « Cell Stem Cell ».
Le Dr Anjali Jacob (Université de Boston), premier signataire de l’étude, ajoute pour sa part : « Maintenant que nous avons produit une source de pneumocytes de type II et montré qu’ils permettent une modélisation des maladies alvéolaires, cela devrait faciliter l’étude d’une variété de maladies apparentées du poumon. Ceci pourrait nous permettre de mieux les comprendre et, espérons-le, de développer des thérapies répondant au mécanisme de ces maladies qui sont par ailleurs incurables. »
Les alvéoles pulmonaires, des petits sacs microscopiques ou siègent les échanges gazeux du poumon, sont revêtues d’un épithélium composé de pneumocytes de type I et II (ou cellules épithéliales alvéolaires I et II). Les pneumocytes de type I sont moins nombreux mais ils couvrent 95 % de la surface alvéolaire, tandis que les pneumocytes de type II synthétisent le surfactant et sont précurseurs des pneumocytes I.
Thérapies géniques ou cellulaires
Une dysfonction des pneumocytes II serait impliquée dans le développement de nombreuses maladies pulmonaires mal comprises. Des études ont notamment montré que des mutations dans des gènes fortement exprimés dans les pneumocytes II (SFTPC, SFTPB, ABCA3) provoquent une détresse respiratoire néonatale ou une pneumopathie interstitielle précoce.
Jacob et coll. ont réussi pour la première fois à induire la différenciation de cellules souches pluripotentes (CSP) en cellules épithéliales alvéolaires de type II (CEA2i) qui sont fonctionnelles : elles sont capables de se renouveler, de synthétiser du surfactant, de former des « alvéolosphères » en culture 3D, et de se convertir en pneumocytes I en culture 2D.
Ces cellules CEA2i peuvent modéliser in vitro les maladies alvéolaires. Ainsi, des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) dérivées de la reprogrammation de cellules cutanées d’un nouveau-né portant une mutation homozygote du surfactant (SFTPB) ont été différenciées en CEA2i, et ces cellules sont déficientes en surfactant.
Mieux encore, lorsque le gène muté a été corrigé (par méthode CRISPR) in vitro dans les CSPi du nouveau-né, les cellules alvéolaires obtenues par différenciation (CEA2i) ont été capables de sécréter le surfactant.
Ce modèle in vitro devrait faciliter non seulement l’étude des maladies alvéolaires et le criblage de médicaments pour ces maladies, mais aussi aider à développer dans le futur des thérapies géniques ou cellulaires pour une variété de maladies affectant les alvéoles pulmonaires.
Le prochain objectif de l’équipe : « Commencer à assembler les cellules nouvellement générées en structures tridimensionnelles complexes de sac aérien, incorporant d'autres types de cellules comme les vaisseaux et les fibroblastes », laisse entrevoir le Pr Kotton.
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