Le rôle des rythmes circadiens

Le cycle veille-sommeil est un exemple de variation journalière liée au métabolisme qui ne survient pas par hasard au cours de la journée. Autre exemple, la sensation de faim qui se manifeste lorsque l’on ne peut pas manger à l’heure à laquelle on a l’habitude de le faire. Un troisième exemple bien connu, ce sont les doses d’insuline à administrer aux diabétiques, qui ne sont pas les mêmes le matin et le soir. La rythmicité journalière des processus physiologiques et leur organisation temporelle sont des propriétés générales des êtres vivants. Ces rythmes reflètent la nécessité, pour la plupart des fonctions biologiques, de se produire à un moment précis du jour.

Or, plus de 50 % des adultes des pays de l’Union européenne sont en surpoids et à risque de développer des maladies métaboliques comme le diabète de type 2 ou les stéatohépatites non alcooliques.

Des horloges internes programmées génétiquement

Les rythmes circadiens sont engendrés par un système d’horloges internes programmées génétiquement. Ce système d'horloges endogènes génère en effet une rythmicité interne. Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui le régulent sont très complexes.

Ce système nécessite une communication entre l’horloge centrale, située dans le système nerveux central et qui coordonne par exemple la prise alimentaire avec la veille, et les horloges des tissus périphériques qui synchronisent le comportement avec le stockage, la mobilisation et la synthèse de glucose. Le diabète de type 2 est une situation pathologique où cette fine régulation est mise en défaut (1).

Les rythmes circadiens sont générés par des boucles moléculaires auto-entretenues. Une horloge fondamentale est présente dans toutes les cellules de l’organisme. Jeffrey Hall, Michael Rosbash et Michael Young, qui ont reçu le prix Nobel de médecine en 2017, ont isolé le gène Period qui contrôle le rythme biologique circadien. Hall et Rosbash ont secondairement mis en évidence la protéine PER, codée par le gène Period, qui s’accumule dans la cellule la nuit et est dégradée le jour. Enfin, Young a découvert un deuxième gène, Timeless, qui code la protéine TIM, nécessaire à un rythme circadien normal (2).

Ainsi, globalement, les rythmes circadiens sont générés par des boucles moléculaires. Le métabolisme du foie est donc régulé par une horloge interne, et le contrôle des mitochondries par cette horloge hépatique est essentiel au fonctionnement normal de l’organe (3). De même, le pronostic à moyen terme de la chirurgie cardiaque est meilleur l’après-midi… En effet, le gène Rev-erbα, connu pour jouer un rôle central dans l’horloge biologique des mammifères, possède un récepteur nucléaire qui réprime un facteur, CDKN1a/p21, protégeant les myocytes contre l’apoptose en cas d’ischémie.

De nouveaux concepts de protection métabolique ainsi que de cardioprotection en contexte d’ischémie-reperfusion pourraient donc voir le jour…

D’après la table ronde « Rythme circadien et maladies cardiovasculaires »
(1) Marcheva B et al. Nature 2010; 466(7306):627-31, Leopold V, Andreelli F. Med Mal Métab 2017;11(1):58-63
(2) Hall JC, Rosbash M. J Biol Rhythms 1987;2(3):153-78
(3) Jacobi D et al. Cell Metab 2015;22(4):709-20