Les risques de la part animale

Le bococizumab n’est pas un anticorps (AC) 100 % humain, il possède une part murine pouvant être immunogène. Cet anti-PCSK9 injectable à la dose de 150 mg en sous-cutané tous les 15 jours, a fait l’objet d’un important programme de développement dénommé SPIRE (Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of vascular Events).

Dans ce programme de 8 études conduites en double aveugle contre placebo, 6 ont enrôlé 4 449 patients ayant des profils cliniques et/ou lipidiques différents pour évaluer la tolérance et l’effet du bococizumab sur le LDL à 12 et 52 semaines. Deux autres études, SPIRE-1 et 2, ont inclus des patients à haut risque cardiovasculaires
(CV), en prévention primaire ou secondaire, traités par statine à haute dose ou intolérants aux statines : respectivement 16 816 patients ayant un LDL entre 0,70 g/l et 1,00 g/l et 10 621 patients ayant un LDL ≥ 1,00 g/l. Le critère primaire de ces 2 études comprenait les décès CV, les infarctus du myocarde (IDM), les AVC et les hospitalisations pour angor instable justifiant une revascularisation en urgence.

Effets lipidiques variables et diminuant avec le temps

Les observations faites dans les études d’évaluation des effets lipidiques ont conduit à arrêter définitivement le développement du bococizumab le 1^er novembre 2016, pour trois raisons : variabilité de l’effet, apparition d’AC antibococizumab atténuant progressivement l’effet et réactions cutanées au point d’injection.

Chez les patients n’ayant pas développé d’AC antibococizumab, à 52 semaines, le LDL avait diminué de plus de 50 % chez 68 % d'entre eux, de 0 à 50 % chez 31 % et augmenté chez 9 % des patients.

Des AC antibococizumab ont été détectés chez 48 % des patients et il y a eu une diminution de la baisse du LDL proportionnelle aux taux d’AC détectés. Si, pour l’ensemble des patients des 6 études, la diminution du LDL a été en moyenne de 55,2 % à 12 semaines sous bococizumab, elle n’a plus été que de 42,5 % à 52 semaines. Chez les patients ayant les taux les plus élevés d’AC anti-bococizumab, la diminution du LDL à 52 semaines n’a plus été que de 12,3 %.

Une réaction cutanée au point d’injection a été observée chez 12,7 % des patients traités.

Diminution des événements CV majeurs

Les études SPIRE-1 et 2 conduites en parallèles aux 6 études d’évaluation lipidique ont donc été prématurément arrêtées, respectivement à 7 et 12 mois.

L’analyse de leurs résultats sur le critère primaire a montré que, dans l’étude SPIRE-1, il n’y a pas eu de modification du taux des événements CV à 7 mois (HR : 0,99 ; IC95 % : 0,80-1,22 ; p = 0,94) alors que dans l’étude SPIRE-2, à 12 mois, il y a eu une diminution significative des événements CV majeurs (HR : 0,79 ; IC95 % : 0,65-0,97 ; p = 0,002).

Ainsi, l’effet immunogène du bococizumab a conduit à l’arrêt de son développement alors que le principe d’action de cette molécule permet de réduire les événements CV majeurs.

Dunkerque 
Ridker PM et al. NEJM 17 mars 2017. DOI : 10.1 056/NEJMoa1614062