UNE SEULE VOIE de signalisation, deux points d’impact. C’est en raccourci la stratégie adoptée par une étude australo-américaine de phase I/II dans le mélanome métastatique BRAF-positif. L’équipe dirigée par le Dr Georgina Long du West Hospital et du Melanoma Institute Australia et le Dr Keith Flaherty du Massachusetts General Hospital Cancer Center ont présenté au congrès de l’ESMO à Vienne leurs résultats sur l’association de deux inhibiteurs de kinase pour retarder l’apparition de résistance. La combinaison de l’inhibiteur de BRAF, le dabrafénib, à un inhibiteur de MEK, le tramétinib, a permis de prolonger la survie sans progression de près de 4 mois, soit 60 %, par rapport au dabrafénib seul, passant ainsi de 5,8 à 9,4 mois.
« Nous avons testé cette association en raison de travaux que nous et d’autres ont menés sur les bases moléculaires de la résistance aux inhibiteurs de BRAF », explique Keith Flaherty. Près de la moitié des patients ayant un mélanome sont porteurs de la mutation BRAF, la protéine BRAF faisant partie de la voie de signalisation MAPK et devenant constamment activée une fois mutée. Si les inhibiteurs de BRAF se sont révélés très efficaces chez plus de 90 % de ces patients, la réponse s’est avérée transitoire avec une rechute dans les 6 à 7 mois. Les derniers travaux ont en effet montré que la voie de signalisation MAPK redevenait active par la suite via l’activation de MEK, une autre protéine impliquée dans cette voie MAPK.
Après s’être assurés de l’absence d’interaction entre les deux molécules en phase I, les chercheurs ont lancé la phase II chez 162 patients randomisés dans 3 groupes : l’un prenant 150 mg de dabrafénib et 2 mg de tramétinib, le deuxième le dabrafénib et 1 mg de tramétinib et le troisième le dabrafénib seul. Les patients du groupe dabrafénib seul pouvaient passer au traitement pleine dose si le cancer était en progression.
Après 1 an de traitement, 41 % du groupe pleine dose n’ont pas présenté de progression de leur cancer, par rapport à 9 % dans le groupe monothérapie. La survenue d’effets secondaires à type de rash cutané et de carcinome épidermoïde était identique à ce qui peut être observé avec le dabrafénib seul. « L’association a même diminué le taux de toxicité cutanée par rapport au dabrafénib seul, en particulier la toxicité cutanée oncogénique du cancer épidermoïde », déclare le Dr Long. L’association est d’ores et déjà en cours d’évaluation dans un essai de phase III.
The New England Journal of Medicine, in press.
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