Après l’étude Mirasol, qui avait mis en évidence le bénéfice du mirvetuximab-soravtansine (Mirv) dans les tumeurs résistantes au platine, deux études présentées à l’Esmo ouvrent d’autres perspectives thérapeutiques dans le cancer de l’ovaire, Rejoice-Ovarian01, avec un autre anticorps conjugué, et Keynote-B96, avec le pembrolizumab.
Plus quatre mois de survie globale
Étude de phase 3 menée chez 643 patientes, Engot-ov65/Keynote-B96, a analysé l’intérêt d’ajouter une immunothérapie par pembrolizumab à une chimiothérapie par paclitaxel hebdomadaire, associée ou non au bevacizumab, dans les cancers de l’ovaire résistants aux sels de platine, tumeurs de très mauvais pronostic, avec une espérance de vie d’un an en moyenne.
Après un suivi médian de plus de deux ans, si le bénéfice sur la survie sans progression (SSP) est relativement peu important (elle passe de 6,4 à 8,3 mois), celui sur la survie globale (SG) est significatif dans la population PDL1 CPS ≥ 1 : 18,2 mois vs 14 mois ; + 4 mois ; HR = 0,76 ; p = 0,0053. L’efficacité semble corrélée au statut PDL1 positif, qui représentait 70 % des tumeurs de l’étude, mais on attend les données sur les résultats par sous-groupes.
L’association pembrolizumab-paclitaxel-bevacizumab passe un cap
Ces résultats sont d’autant plus intéressants que toutes les études réalisées avec cette classe de médicaments — plus de dix essais ayant inclus plus de 10 000 patients — se sont jusqu’ici révélées négatives. « Le bénéfice constaté dans Keynote-B96 est à mettre au compte, d’une part, de la grande taille de l’étude mais, surtout, l’efficacité de l’immunothérapie semble bien être liée à son association aux deux autres molécules, le paclitaxel et le bevacizumab, analyse la Pr Isabelle Ray-Coquard (Centre Léon-Bérard, Lyon), qui commentait l’étude à l’Esmo. Les résultats avec la chimiothérapie seule associée au pembrolizumab, pourraient potentiellement être moins concluants, cette étude ayant inclus plus de 70 % de patientes sous l’association avec le bevacizumab [données non encore rapportées]. »
D’ailleurs, une étude de phase 2 a montré des résultats du même ordre avec une triple association, cyclophosphamide-pembrolizumab-bevacizumab. « Alors que le bevacizumab n’est remboursé qu’une fois au cours de la prise en charge du cancer de l’ovaire, on espère que cette triplette sera disponible à court terme, pour les patientes en échec après les sels de platine », note la Pr Ray-Coquard.
Des anticorps conjugués prometteurs
L’étude Rejoice-Ovarian01, visant à optimiser la dose de l’anticorps conjugué (ADC) raludotatug-déruxtecan, chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire résistant au platine, s’inscrit dans la même ligne que l’étude de phase 3 Mirasol, menée avec le mirvetuximab-soravtansine (Mirv). Pour mémoire, cet ADC ciblant le récepteur alpha au folate est proposé si ce récepteur est présent sur plus de 75 % des cellules tumorales de l’ovaire (30 à 35 % des patientes). Il avait prouvé son efficacité chez des patientes rechutant après chimiothérapies aux sels de platine. Il est disponible en accès précoce en France depuis un an.
Le raludotatug-déruxtecan vise quant à lui le récepteur CDH6 (human cadherin-6). La phase 2 randomisée de Rejoice-Ovarian01 a évalué trois doses, 4,8, 5,6 et 6,4 mg/kg. Plus de la moitié des patientes avaient déjà reçu trois lignes de traitements systémiques. Globalement, la moitié (50,5 %) répondent à ce nouveau traitement, alors que la littérature rapporte un taux de réponse de 10 à 15 % avec une monochimiothérapie. Le résultat ne semble pas dépendant du taux de récepteurs CDH6 présents à la surface tumorale. Le taux de réponse est assez similaire pour les trois doses, soit respectivement, 44, 55 et 52 %.
Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents sont les nausées, l’anémie, l’asthénie et la neutropénie. Les effets iatrogéniques de grade 3 concernaient 27,8, 30,6 et 48,6 % des patientes, respectivement pour les trois doses.
Du fait d’une toxicité plus élevée à la dose de 6,4 mg pour une efficacité équivalente, c’est la dose de 5,6 mg/kg qui a été choisie comme référence. Celle-ci est en cours d’évaluation dans une étude de phase 3 vs une chimiothérapie. « Au vu de ces résultats très encourageants, on devrait donc bénéficier bientôt d’une nouvelle option thérapeutique dans les cancers de l’ovaire résistants au platine », se félicite la Pr Isabelle Ray-Coquard, investigatrice principale de l’étude et qui la présentait à l’Esmo.
Bientôt l’embarras du choix ?
Avec plusieurs alternatives thérapeutiques potentielles chez ces patientes — le nouvel ADC déjà approuvé, le relacorilant de Rosella en cours d’évaluation EMA et FDA, et l’association de Keynote-B96 qui le sera prochainement — affichant des taux de réponse à peu près similaires, la question va rapidement se poser du choix des séquences thérapeutiques : immunothérapie puis ADC, ou inversement ? « Il est vraisemblable que la décision sera orientée par les marqueurs biotumoraux », entrevoit l’oncologue.
Entretien avec la Pr Isabelle Ray-Coquard, Centre Léon-Bérard (Lyon)
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