Anti-facteur XIa : nouveaux anticoagulants en post-AVC ?

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Publié le 23/09/2022

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Diminuer le risque de thrombose, sans augmenter celui de saignement, reste la quête du Graal. Dans des études de phase II, les inhibiteurs du facteur XIa associés à une bithérapie plaquettaire n’augmentent pas les saignements, mais leur effet sur les évènements thromboemboliques est à affiner.

Une réduction du risque d’AVC ischémique clinique
Crédit photo : phanie

Divers arguments plaident en faveur de l’intérêt de l’inhibition du facteur XI (FXI). Une déficience en FXI est associée à une diminution du risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique et d’accidents thromboemboliques, sans exposer à plus de saignements. Quant au risque de thrombose, il est deux fois plus élevé chez les personnes ayant un niveau élevé de FXI. « Le FXI inhiberait de façon importante la formation du thrombus, mais jouerait un rôle moindre dans l’hémostase », explique le Pr Jeffrey Weitz (Canada), ce que confirment des études expérimentales.

Différents types de molécules, capables de bloquer le FXIa, sont en cours d’évaluation. Elles pourraient être intéressantes en prévention secondaire après un AVC ischémique, où le risque de récidive ischémique précoce est élevé.

Pas d'hémorragies majeures sous milvexian

Dans une étude de phase II, l’anti-facteur XIa, milvexian, avait déjà démontré une réduction du risque thromboembolique après arthroplastie du genou, associée à un risque hémorragique faible. L’étude AXIOMATIC-SPP a évalué sa capacité à réduire les récidives ischémiques post-AVC, et son impact sur les saignements, chez des personnes à haut risque de récurrence d’AVC. Plus de 2 300 patients étaient randomisés pour évaluer cinq doses de milvexian, versus placebo, dans les 48 heures après un AVC ischémique non lacunaire léger ou modéré, ou un accident ischémique transitoire (AIT) à haut risque. Ils avaient tous une plaque d’athérosclérose artérielle et recevaient des anti-agrégants plaquettaires pendant trois mois (aspirine et clopidogrel pendant 21 jours, suivis par l’aspirine seule).

À trois mois, il n’a pas été observé de réponse dose-dépendante sur les évènements du critère primaire (AVC ischémique, infarctus cérébral silencieux mis en évidence par l’IRM), ni de différence par rapport au placebo (16 % d’évènements). Par contre, le milvexian réduit le risque d’AVC ischémique clinique à presque toutes les doses, la réduction la plus forte (de 30 %) étant obtenue pour 25 à 100 mg deux fois par jour. Quel que soit le groupe, peu de saignements majeurs ont été constatés, avec cependant une légère augmentation des hémorragies gastro-intestinales au-delà de 50 mg deux fois par jour (sans davantage de saignements sévères). Aucune hémorragie majeure n’a été à déplorer. « La tendance à diminuer la récidive ischémique et la bonne tolérance doit être maintenant vérifiée dans une étude de phase III », conclut le Dr Mukul Sharma (Canada).

Et avec l’asundexian ?

L’étude PACIFIC-STROKE, menée chez 1 808 participants recevant de l'asundexian à différentes doses (versus placebo), retrouve des résultats assez similaires. À six mois, il n’a pas été rapporté de réponse dose-dépendante, ni de diminution du critère primaire (AVC ischémiques symptomatiques ou silencieux). Selon une analyse secondaire, le risque d'AVC ischémique récurrent ou d'AIT était plus faible avec l'asundexian 50 mg, en particulier chez les patients présentant une plaque d'athérosclérose. Concernant les saignements majeurs ou non, il n’existe pas à 12 mois de différence avec le placebo. « L’enjeu maintenant est de savoir comment sélectionner les patients qui bénéficieraient de cet anticoagulant », remarque le Pr Ashkan Shoamanesh (Canada).

Dr Maia Bovard Gouffrant

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