Réduire encore les événements ischémiques

Le parcours difficile d’un nouvel antiagrégant plaquettaire

Publié le 03/05/2012

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LE VORAPAXAR est un nouvel antiagrégant plaquettaire de la classe des antagonistes des récepteurs plaquettaires à la thrombine. Dans son développement préclinique et lors des phases initiales de son développement clinique, plusieurs données ont indiqué que cette molécule pouvait réduire le risque d’événements ischémiques sans augmenter le risque d’événements hémorragiques. De ce fait, un grand programme de développement clinique comprenant deux essais thérapeutiques contrôlés de phase III a été débuté.

Dans le premier d’entre eux, TRACER, conduit chez 12 944 patients, le vorapaxar a été évalué en double aveugle contre placebo, en sus de la prise en charge usuelle des syndromes coronaires aigus. Les résultats de cet essai, présentés en novembre 2011, n’avaient pas mis en évidence de bénéfice significatif du traitement sur l’incidence des événements du critère primaire (décès cardio-vasculaires, IDM, AVC, hospitalisation pour ischémie, revascularisation). De plus, le risque d’hémorragies majeures avait été significativement augmenté sous vorapaxar. Seul élément positif de cette étude : une réduction significative du risque d’infarctus du myocarde sous vorapaxar, indiquant que cette molécule pouvait donc avoir une efficacité clinique.

L’étude TRA-2P.

TRA-2P est l’autre grand essai d’évaluation du vorapaxar. Cet essai multicentrique international a été conduit en double aveugle contre placebo, chez 26 449 patients en prévention secondaire des maladies cardio-vasculaires. Les patients inclus avaient donc soit un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’AVC de plus de 2 semaines et de moins d’un an, soit une artérite avérée. Ils pouvaient recevoir un traitement antiagrégant au long cours. La moitié environ recevait au moment de l’inclusion une association d’aspirine et de thiénopyridine : près de 80 % des 17 779 patients ayant un antécédent d’IDM, 28 % des 4 883 patients ayant un antécédent d’AVC et 8 % des 3 787 patients ayant une artérite.

En janvier 2011, du fait d’un excès de risque hémorragique chez les patients ayant un antécédent d’AVC, ce groupe a dû interrompre le traitement, il a néanmoins été pris en compte dans l’expression finale des résultats.

Au terme d’un suivi moyen de 2,5 ans, il a été mis en évidence une réduction significative des événements du critère primaire (décès cardio-vasculaires, IDM, AVC) chez les patients ayant reçu le vorapaxar, par rapport aux patients du groupe placebo (RR = 0,87 ; IC 95 % : 0,80-0,94 ; p‹0,001). Mais cela au prix d’une augmentation significative des hémorragies majeures, sans augmentation toutefois des hémorragies fatales.

Un groupe avec bénéfice clinique net.

Les analyses complémentaires prévues ont évalué le bénéfice clinique net du traitement dans divers sous-groupes. Ce bénéfice a été calculé en additionnant les événements du critère principal d’efficacité et les événements hémorragiques majeurs dans chaque sous-groupe considéré, et en en comparant leur incidence.

Il est ainsi apparu que chez les patients de plus de 60 kg n’ayant pas d’antécédent d’AVC, le vorapaxar exerce un bénéfice clinique net se traduisant par une réduction relative du risque de l’ensemble de ces événements de 12 à 16 %, selon qu’ont été considérées toutes les hémorragies (p = 0,004) ou seulement les hémorragies majeures (p‹0,001).

Ce type d’analyse pourra-t-il permettre un enregistrement de cette molécule dans cette population en prévention secondaire ? Ou des études spécifiques chez ce type de patients seront-elles nécessaires pour évaluer prospectivement la balance bénéfice-risque de ce nouvel antiagrégant plaquettaire ? Il n’est pas possible de présumer de l’avis d’agences d’enregistrement, si tant est que le laboratoire développant la molécule dépose un dossier. Une chose est cependant apparue de façon certaine dans cette étude : il est encore possible de réduire le risque d’événements ischémiques en prévention secondaire avec un nouvel antiagrégant plaquettaire.

Morrow DA (Boston, États-Unis). Evaluation of a Novel Antiplatelet Agent for Secondary Prevention in Patients With Atherosclerosic Disease: Results of the Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 2°P) - TIMI 50 trial. Late-breaking clinical trial I.