L’ère des traitements ciblés

La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive due à des mutations dans le gène Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), qui code pour la protéine du même nom dont le rôle est essentiel dans le transport transépithélial de fluides et d’électrolytes.

La mutation la plus fréquente, F508del, est retrouvée globalement chez 70 % des patients, mais sa prévalence varie d’une région du monde à une autre : de 100 % dans les Îles Féroé au Danemark à 18 % en Tunisie. En Europe, il existe clairement un gradient nord-est/sud-ouest.

Les recherches menées depuis le clonage du gène en 1989 ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la genèse de la maladie et de distinguer les mutations en cinq classes en fonction de leur impact sur la protéine CFTR. Ceci a conduit à développer des molécules spécifiques d’un type de mutation.

À l’heure actuelle, une seule molécule a une autorisation de mise sur le marché (AMM) : l’ivacaftor, indiqué en cas de mucoviscidose avec mutation de classe III (défaut de régulation). L’ivacaftor améliore le transport des ions chlorure en augmentant l’ouverture du canal CFTR. Les études menées chez des patients avec la mutation G551D (4 % des cas) ont souligné les bénéfices du traitement sur la fonction pulmonaire, la symptomatologie et l’évolution du poids.

Les mutations non-sens de classe I, qui altèrent la production de la protéine CFTR, concernent 10 % des patients. L’ataluren, qui agit au niveau du système ribosomal de traduction de l’ADN en ARNm, est en cours d’évaluation clinique dans ce contexte. Les premières données suggèrent une meilleure efficacité de cette molécule chez les patients ne recevant pas d’aminoglycosides inhalés.

Les recherches se poursuivent pour développer des méthodes diagnostiques des mutations simples et rapides et pour mieux comprendre le rôle des différentes mutations sur la fonction de la protéine CFTR, afin de proposer à terme des thérapies ciblant les anomalies en cause.