RCH : le retour des formes orales

Inhibiteur spécifique de JAK 1, le filgotinib a déjà fait ses preuves dans la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde (PR). D’après une étude de phase III, il se montre aussi supérieur au placebo dans la RCH modérée à sévère, chez les patients naïfs de biothérapie ou en échec thérapeutique. Après 10 semaines de traitement, le filgotinib à 200 mg en une seule prise améliore significativement le taux de rémission clinique, la cicatrisation muqueuse endoscopique et histologique. Une étude de maintenance, randomisant les patients en réponse au traitement d’induction, confirme que la réponse clinique persiste à un an sous filgotinib, sans alerte sur la tolérance. « Cette molécule va élargir nos stratégies thérapeutiques, avec une bonne sécurité d’emploi, et devrait avoir l’AMM en Europe puis en France, se félicite le Pr Xavier Roblin (Saint Etienne). Dans la mesure où il n’existe pas de comparaison en face-à-face avec les traitements de première ligne, le filgotinib se placera probablement en seconde ligne de traitement en France ». Jusqu’ici, après échec d’un anti-TNF, on avait le choix entre un deuxième anti-TNF, le vedolizumab, le tofacitinib ou l’ustekinumab dont le remboursement vient d’être obtenu.

Le tofacitinib est un inhibiteur de JAK non sélectif, avec lequel il existe un surrisque de thrombose ou d’embolies pulmonaires. Aux doses élevées utilisées dans la RCH, il faut donc être particulièrement vigilant en présence de facteurs de risque : âge élevé, antécédents de pathologie cardiaque ou de thrombose veineuse, tabagisme ou prise d’oestroprogestatifs. En théorie, le risque est moindre avec un inhibiteur de JAK sélectif, mais il faudra surveiller un éventuel surrisque dans les études de cohorte. Le tofacitinib augmente aussi le risque de zona dans pratiquement toutes les études, en particulier à doses élevées et en cas de corticothérapie associée. Ce risque sera évalué pour le filgotinib dans des études de cohorte. 

La nouvelle classe des modulateurs de la S1P

Ces modulateurs de la S1P sont déjà utilisés dans la sclérose en plaques, mais avec un risque inacceptable de complications infectieuses sévères dans une maladie inflammatoire chronique de l’intestin. L’ozanimod, un modulateur plus spécifique de la S1P, s’est révélé efficace, versus placebo, dans la RCH modérée à sévère en induction ou en entretien, avec plus de rémissions cliniques, de cicatrisations muqueuses et une bonne sécurité d’emploi. Ces molécules agissent sur les lymphocytes T activés au niveau ganglionnaire, bloquant leur migration vers la paroi intestinale, soit un mode d’action qui se veut comparable au vedolizumab, une anti-intégrine. 

La question du choix thérapeutique

Ces petites molécules apportent incontestablement un plus, car elles n’engendrent pas la formation d’anticorps contrairement aux biothérapies. De plus, leur délai d’action est très court (intéressant en cas d’effets secondaires) et leur prise orale quotidienne unique est privilégiée par les patients. Dans ACCEPT 2, étude collaborative coordonnée par Anthony Buisson (Clermont-Ferrand), les plus de 1000 patients inclus plébiscitent les formes injectables toutes les 8 ou 12 semaines, puis les voies orales surtout en monoprise, loin devant les injections fréquentes ou requérant une hospitalisation. « Le défi devant cet arsenal thérapeutique plus large, sera de choisir la molécule la plus adaptée. On ne dispose actuellement pas de biomarqueurs, mais la protéomique ou la transcriptomique devraient nous aider à préciser les profils de patients ».

Une nouvelle piste...

Un modulateur d’ARN non codant MIR124 (voie orale), s’est montré intéressant en phase IIa dans la RCH. Un essai international de phase IIb est en cours pour vérifier son efficacité et sa sécurité d’emploi en traitement d’induction ou de maintenance.